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Religiosity and resilience: Cognitive reappraisal and coping self-efficacy mediate the link between religious coping and well-being
No full textQualitative evidence points to the engagement of religious coping strategies when facing adversity, and evidence also highlights the effectiveness of cognitive reappraisal in reducing the impact of distressing emotions on well-being. It has been suggested that religious practices could facilitate the use of reappraisal, by promoting reframing of negative cognitions to alter emotional states. However, the link between religiosity and reappraisal in influencing resilience against symptoms of distress is not known. The current study (N = 203) examined connections among these aspects, using self-reported measures of religious coping, habitual use of specific coping strategies (positive reappraisal) and perceived confidence in using coping strategies, as well as questionnaires assessing symptoms of distress (anxiety and depression). Results point to a mediating role of reappraisal and coping self-efficacy as part of mechanisms that provide a protecting role of religious coping against emotional distress. These results provide novel scientific evidence further validating millennia-old traditional coping practices and shed light on psychological factors influencing adaptive behaviors that promote increased resilience, reduce symptoms of distress, and maintain emotional well-being. These findings inform general counseling practices and counseling of religious clients alike.Submission published under a 24 month embargo labeled 'Closed Access', the embargo will last until 2022-12-01The student, Kelly Hohl, accepted the attached license on 2020-12-08 at 16:39.The student, Kelly Hohl, submitted this Thesis for approval on 2020-12-08 at 17:10.This Thesis was approved for publication on 2020-12-09 at 13:56.DSpace SAF Submission Ingestion Package generated from Vireo submission #16093 on 2021-03-04 at 16:33:52Made available in DSpace on 2021-03-05T21:47:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2
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Ludwig Hohl - zur Philosophie der Notizen
No full textDiese Arbeit ist eine philosophische Auseinandersetzung mit Ludwig Hohls Notizenwerk. Sie beansprucht zu zeigen, dass und inwiefern ein adäquater philosophischer Zugang zu Ludwig Hohls Notizen die bestehende (literaturwissenschaftliche) Forschung zu korrigieren und zu ergänzen vermag, indem er neuartige Lösungsansätze für alte Forschungsprobleme bereithält. Angestrebt wird nicht die Darstellung und Abhandlung eines philosophischen Gehalts der Notizen; vielmehr wird der Nachweis erbracht, dass Hohls leitendes (positives) Philosophieverständnis das einer aktiven Selbst- und Lebensgestaltung ist. Zentral für die Argumentation erweist sich das umfangreiche und bisher weitgehend unbekannte Material aus Hohls Nachlass im Schweizerischen Literaturarchiv.
Das erste Kapitel destruiert ausgewählte Klischeevorstellungen vom ‘enfant terrible‘ und bringt Indizien für eine äusserst (selbst-)disziplinierte Lebensweise des Dichter-Denkers ans Licht. Mit Blick auf Ludwig Hohls Notizenwerk wird zudem für eine Ausweitung des Werkbegriffs plädiert, der nicht nur das schriftlich Festgehaltene, sondern jede seiner Lebensregungen umfasst. Auf der Grundlage dieser Korrekturen erscheint Hohl in exemplarischer Form als Autor einer philosophischen Praxis.
Im zweiten Kapitel erfolgt eine ebenso eingehende wie kritische Auseinandersetzung mit der bestehenden Forschungsliteratur. Im Zentrum stehen die Kritik an einem in der Hohl-Forschung weit verbreiteten psychologistischen Reduktionismus und die vehemente Zurückweisung eines damit verbundenen Subjektivismusvorwurfs. Im Rückgriff auf unpubliziertes Material werden überdies die bestehenden Versuche zu Hohls geistesgeschichtlicher bzw. philosophischer Einordnung kritisch befragt und widerlegt.
Der Frage nach der geistigen Herkunft von Hohls Philosophieren wird in einem Exkurs zur Bedeutung von Spinoza nachgegangen. Hier zeigt sich, dass bei Ludwig Hohl nicht primär eine theoretische Übereinstimmung mit zentralen Philosophemen den Kern seiner Begeisterung für andere Denker ausmacht, sondern seine Bewunderung für die konsequente Umsetzung ihrer philosophischen Erkenntnisse in ihrer Lebensgestaltung.
Ein zweiter Exkurs ist der Problematik der Einheit und Struktur der Notizen gewidmet. Es wird aufgezeigt, dass und inwiefern – ein erweitertes Werkverständnis vorausgesetzt – Hohls Anspruch auf Einheit und Struktur tatsächlich berechtigt ist. An dieser Stelle und im Rückgriff auf das Grundmanuskript bietet die Arbeit einen ersten Einblick in die Textgenese und das “Genom“ der Notizen“.
Das dritte Kapitel untersucht Hohls ambivalentes Verständnis von Philosophie. Schon der Schüler unterscheidet in seinen Aufsätzen zwei Denkweisen, die auch der Notizenschreiber noch auseinanderhält: Philosophie (im positiven Sinn) als eine praktische Lebensgestaltung und integraler Bestandteil der Kunst und Philosophie (im negativen Sinne) als eine dem Subjekt entfremdete Logik und rein theoretische Systemkonstruktion. Ein Blick in Hohls Korrespondenz mit Hans F. Geyer liefert eine zusätzliche Bestätigung dafür, dass die zentralen Elemente seines positiven Philosophieverständnisses in die antike Philosophie zurückweisen.
Vor dem Hintergrund von Pierre Hadots Konzept der “exercises spirituels“ werden die in der Studie bis dahin isoliert dastehenden Momente geistigen Übens bei Hohl noch einmal aufgegriffen und zu einer Gesamtschau der philosophischen Dimension des Notizenwerks verbunden. So eröffnen sich zum Schluss von philosophischer Warte aus die erhofften neuen Antworten auf die zentralen Anliegen des bisherigen (literaturwissenschaftlichen) Forschens: die Frage nach der Gattung, Einheit und Struktur der Notizen. Auch Hohls sonst eher skurril anmutende Traumprotokolle, seine legendäre ‘culture physique‘ und erstaunliche Selbstaufzeichnungspraxis erhalten in dieser philosophischen Perspektive eine klare und nüchterne Funktion.
This study provides an essential examination of Ludwig Hohl’s work Die Notizen (The Notes). It demonstrates in what ways an adequate philosophical approach can correct and complement the existing research, which studied The Notes mainly from the perspective of a literary work. However, this study does not aspire to investigate the alleged philosophical content of the Notes. On the contrary: in light of what this study proves is Hohl’s guiding conception of philosophy – an active and methodological shaping of one’s life – any substance-orientated philosophical analysis seems inappropriate and thus misleading. Pivotal for the argument are the extensive and still largely unknown materials from Hohl’s estate in the Swiss Literary Archive (SLA).
The first chapter dismantles selected stereotypes of the ‘enfant terrible’. In return, it puts to the fore evidence for a highly regulated and self-disciplined way of living of the ‘écrivain-philosophe’. Moreover, the chapter demonstrates the need for a far-reaching expansion of the concept of a (literary) ‘work’. The claim is that not only literary production in the classical sense, but every vital impulse of the author must be considered as part of his ‘work’. On the basis of these corrections, Hohl appears to be an exemplary author of a philosophical practice, whose place must be taken up by the reader if he or she seriously wants to get involved with Hohl’s philosophical appeal.
The second chapter contains a close analysis of selected aspects of existing research on the Notes. The focus lies in a well-founded critique of a widespread psychological reductionism in major Hohl studies and a decided refutation of the connected reproach of Hohl’s subjectivism. Furthermore, existing patterns regarding Hohl’s classification in the history of philosophy and history of ideas are critically challenged and refuted.
The question of Hohl’s intellectual provenance is further examined in a first digression on the significance of Baruch de Spinoza. The digression demonstrates that the core of Hohl’s enthusiasm for kin thinkers does not constitute far-reaching theoretical agreements on central philosophemes, but instead his grand admiration for the radical conversion of their philosophical awareness in the conduct of their lives.
A second digression focusses on the apparent difficulties with Hohl’s claim of unity and structure in the Notes. It is argued that – an appropriately extended concept of ‘work’ presupposed – Hohl’s claim must be understood and can be justified. At this point and with regression to the ‘Grundmanuskript’, the study provides a first insight into the protracted genesis and complex “genome” of the Notes.
The third chapter examines Ludwig Hohl’s ambivalent understanding of philosophy. In his school essays, the college student distinguishes two distinct ways of thinking that the writer of the Notes still clearly holds apart: a positive appreciation of philosophy, understood as a practical art of living and an integral part of art rather than science, as opposed to a negative appreciation of philosophy, appearing as an alienated logic and purely theoretical construction of systems of thought. A glimpse into Hohl’s correspondence with the Swiss philosopher Hans F. Geyer confirms – Hohl’s own assumption – that central elements of this positive understanding of philosophy clearly lead back to ancient philosophy.
Against the background of Pierre Hadot’s concept of ‘exercise spirituel’, the fourth chapter of this study connects its different insights to a synopsis of the philosophical dimension of the note work. From a philosophical perspective, the chapter proposes new solutions for the three major problems of (literary) research on Hohl’s Notes: the questions of unity, structure and literary genre. More than this, in light of the proposed philosophical approach, Hohl’s elsewise bizarre-seeming dream journals, his ‘culture physique’ and his astonishing self-logging-practice have a clear and sober function.+ Code Diss LU: UNILU Diss 2014 F2 E
Molecular mechanisms in basal cell cancer
No full textBasal cell carcinoma (BCC) is the most common human malignancy. Although the absolute majority of BCCs are sporadic, its hereditary forms majorly contribute to our understanding of molecular changes underlying BCC onset.
Bazex-Dupré-Christol syndrome (BDCS) is a rare entity with an X-linked dominant inheritance pattern, characterized by triad of hypotrichosis, follicular atrophoderma and early onset BCC. It is caused by loss of function mutations in ACTRTJ gene, which encodes Actin-related protein 1 (ARP-T1). Here, I report ARP-T1 as a ciliary protein found at the base of the primary cilium (PC) in keratinocytes. I show that decrease in ARP-Tl protein expression results in shortened PC, which was confirmed by overexpression ofits mutant form, found in human samples. Assessment of ARP Tl interacting partners Mxl, EHD4 and BAG2 in this work establishes an important connection between innate immunity, cellular trafficking and ciliogenesis. Unexpectedly, I identified interferon-induced protein Mxl as a ciliary protein, whose knock-down also results in shortened PC. ARP-Tl plays a role in the regulation of ciliary length, potentially through modulation of the Mxl-mediated apical cargo delivery at the ciliary base. Whole exome sequencing ofhuman BDCS samples in this thesis shows that ACTRTJ mutation alone is not sufficient for BCC formation and additional drivers are necessary for tumor initiation.
For the study ofNevoid basal cell carcinoma syndrome in pediatric population, we show that full inactivation of PTCHJ results in development of Basaloid follicular hamartoma (BFH). Unlike BCC, such tumor possesses a very low number of somatic mutations and PTCHI is the only gene affected by an oncogenic event. We postulate BFH to be a benign, yet precursor lesion, which might transform into invasive BCC if additional second hit occurs. Hence, we suggest a close monitoring or direct removal of such lesions
THE ROLE OF HOMEODOMAIN ONLY PROTEIN X, HOPX, IN EPIDERMAL HOMEOSTASIS AND 5-HYDROXYMETHYLCYTOSINE IS AN EPIGENETIC HALLMARK OF MELANOMA
No full textThe skin présents the first line of defence against external aggressive environmental factors. Multiple signaling pathways, spécifié transcription factors, and epigenetic mechanisms control epidermal homeostasis, and their dysregulation often leads to skin disorders and cancer. Squamous cell carcinomas (SCC) arise from sun-exposed régions of the skin and are characterized by complex pathogenesis. In order to understand the molecular mechanisms underlying squamous skin carcinogenesis, HOPX was chosen for several reasons, including: its atypical structure; its well established rôle as a marker of terminal differentiation in keratinocytes; its dual functional activity, as a tumour suppressor or an oncogene, during cancer development; and absence of knowledges about its rôle in skin carcinogenesis. HOPX is a member of the homeodomain-containing superfamily of proteins, holding an atypical homeodomain unable to bind DNA. HOPX has five alternatively spliced transcript variants, producing three isoforms (A, B and C). In the first part of my thesis work, we determined and characterized two //OPX promoter régions, named Promoter 1 and Promoter 2. We established that methylation is responsible for their various activity in normal keratinocytes and SCC cells, leading to diverse expression of i/OPXtranscripts, which play différent rôles in keratinocytes and SCC cells. Knockdown of HOPX in SCC decreased the proliferative and invasive activity of tumoral cells through accélération of apoptosis both in vitro and in vivo. On the other hand, overexpression of HOPX in SCC was able to restore tumour aggressiveness. Thus, our data demonstrate that HOPX possesses oncogenic functions during SCC progression via the activity of alternative HOPX Promoter 2.
The second part of my thesis work involved analysis of 5-hmC expression levels in proliferative nodules versus malignant melanoma, both arising within giant congénital nevi (GCN). GCN have an increasing risk of melanoma transformation during childhood. They are characterized by the development of secondary melanocytic proliférations that constitute an important diagnostic challenge. Benign proliferative nodules (PNs) arising in GCN ofïten imitate atypical and suspicious clinical and histological features of melanoma. Moreover, the poorly studied genomic landscape of melanoma in young âge populations and lack of established markers complicate the correct diagnosis and lead to overestimation of the risk and over-diagnosis of melanoma. On the other hand, the early diagnosis of melanoma improves overall survival. DNA methylation is a well-established epigenetic modification, whose altérations appear in earliest stages and increase during melanoma progression. The Ten-eleven translocation (TET) enzymes catalyze the oxidation of 5-methylcytosine to 5- hydroxymethylcytosine (5-hmC), which recently has been reported as an epigenetic hallmark, associated with tumour aggressiveness and poor prognosis in a wide variety of cancers, including melanoma. We observed that PNs displayed high 5-hmC expression levels compared to melanomas, characterized by complété loss of this marker. We showed that loss of 5-hmC in melanomas was associated with downregulation of isocitrate dehydrogenases -1 and -2 and TET-enzymes. Simultaneously, these enzymes were upregulated in proliferative nodules, leading to strong 5-hmC expression. Taken together our results demonstrated that loss of 5- hmC is an important marker to discriminate benign proliferative nodules from melanomas, arising within giant congénital nevi, and to establish the correct diagnosis in ambiguous cases when histological and immunohistochemical characteristics are not spécifié enough.
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La peau représente la première ligne de la défense contre les facteurs agressifs de l'environnement. L'homéostasie épidermique adéquate nécessite la participation coordonnée de plusieurs voies de signalisation, multiples facteurs de transcription et des mécanismes épigénétiques, dont l'activation atypique provoque souvent les maladies de la peau et le cancer. Les carcinomes spinocellulaires (CSC) sont liés à des expositions répétées aux rayons ultraviolets pendant de longues années. Afin de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse du CSC, la protéine HOPX a été choisi pour plusieurs raisons, notamment: sa structure atypique; son rôle bien établi en tant que le marqueur de la différenciation terminale des kératinocytes; sa double activité fonctionnelle, en tant que le suppresseur de tumeur ou l'oncogène; et l'absence de connaissances sur son rôle dans la carcinogenèse de la peau. HOPX est un membre de la superfamille des protéines contenant le domaine appelé «homeobox». Il contient un homéodomaine atypique, incapable de se lier à l'ADN. HOPX a cinq variantes de l'ARNm alternativement épissés, produisant trois protéines appelées les isoformes A, B et C. Le premier objectif de mon travail de thèse a été d'étudier le rôle de la protéine HOPX dans la pathogénèse du CSC et de comprendre comment HOPX est impliqué dans la régulation de ces voies de signalisation. Nous avons déterminé et caractérisé deux promoteurs alternatifs, nommés le HOPX Promoteur 1 et le HOPX Promoteur 2. Nous avons établi que la méthylation provoque leurs activités différentes observées dans les kératinocytes normaux et les CSC, conduisant à une expression variée des transcrits alternatifs. Pour étudier la fonction de HOPX, nous avons inhibé son expression dans le CSC à l'aide de vecteurs lentiviraux, ce qui a diminué l'activité proliférative et invasive des cellules tumorales et a accéléré l'apoptose à la fois in vitro et in vivo. D'autre part, la surexpression de HOPX dans le CSC a permis de restaurer l'agressivité tumorale. Ainsi, nos données démontrent que HOPX fonctionne comme un oncogène pendant la progression du CSC due à l'activité du HOPX Promoteur 2.
La deuxième partie de ma thèse présente l'analyse de l'expression de la 5-hmC dans les nodules de prolifération par rapport au mélanome, tous les deux associés au naevus congénital géant (NCG). Le NCG est caractérisé par le risque élevé de la transformation en mélanome pendant l'enfance. Sa survenue et son potentiel évolutif sont très hétérogènes et imprévisibles. Les proliférations mélanocytaires secondaires se développent souvent sur la surface du NCG et constituent un problème diagnostique majeur. Les nodules de prolifération (NPs) peuvent imiter les caractéristiques atypiques et suspectes du mélanome. En outre, les altérations génétiques du mélanome, qui sont peu étudiées chez les jeunes, et l'absence de marqueurs efficaces et significatifs compliquent l'établissement d'un diagnostic correct et entraînent la surestimation du risque et le surdiagnostic du mélanome. D'autre part, un diagnostic précoce du mélanome améliore la survie globale. La méthylation de l'ADN est l'une des modifications épigénétiques bien étudiées, dont les altérations sont observées en premiers stades et augmentent pendant la progression du mélanome. Les TET-enzymes catalysent l'oxydation de la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine (5-hmC), qui a été récemment signalée comme un markeur épigénétique associé à l'agressivité tumorale et au mauvais pronostic dans une grande variété des cancers, y compris le mélanome. Par une approche histologique, mon travail a démontré que les NPs exposent les niveaux élevés de la 5-hmC par rapport aux mélanomes, caractérisés par une perte complète de ce marqueur. Nous avons dénoté que le déficit de 5-hmC dans les mélanomes était associé à l'inhibition des isocitrate déshydrogénases -1 et -2 et des enzymes- TET. Nous avons par la suite observé que ces enzymes ont été hautement exprimés dans les NPs, ce qui a conduit à une forte expression de la 5-hmC. Par ces résultats, mon deuxième projet a permis de confirmer que la perte de 5-hmC est un marqueur important pour discriminer les NPs bénins des mélanomes apparus sur le NCG afin d'établir un diagnostic correct
Molecular mechanisms in skin cancer
No full textLes principaux types de cancer de la peau sont représentés par le carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome squamocellulaire (SCC) et le mélanome. Le BCC apparaît comme une tumeur sporadique, mais les conditions génétiques complexes telles que les syndromes de Gorlin et de Bazex Dupré Christol (BDCS) sont également associés au développement de BCCs multiples. Le gène responsable, muté dans le syndrome de Gorlin, est PTCH1, un acteur clé de la voie Sonic Hedgehog (SHH), qui nécessite des cils primaires pour la transduction du signal. Le syndrome de Bazex a été récemment lié à des mutations du gène ACTRT1, codant la protéine ARP-T1. La cylindromatose familiale est une prédisposition génétique pour les tumeurs bénignes des appendices cutanés, causées par des mutations inactivantes du gène CYLD. En utilisant la technique de double hybride pour trouver les interacteurs de CYLD, nous avions précédemment montré que CYLD interagit avec TRAF-interacting protein (TRAIP). La même technique a permis d'isoler un autre ligand potentiel, la protéine centromérique V (CENPV). Le but de cette thèse est d'étudier si TRAIP est impliqué dans la pathogenèse du mélanome, le rôle du CENPV dans l'homéostasie épidermique et l'implication de l'ARP-Tl dans la formation des cils. L'expression de TRAIP a été significativement augmentée dans les lignées cellulaires de mélanome et les biopsies de mélanome primaires ou métastatiques. La suppression de l'expression de TRAIP dans des cellules de mélanome a conduit à une réduction significative de leur prolifération, suggérant un rôle dans la croissance du mélanome. Dans le deuxième projet nous avons démontré l'interaction CENPV/CYLD dans les cellules de mammifères et que CENPV pourrait être déubiquitiné par CYLD. En plus, nous avons construit une protéine de fusion de CENPV et mCherry qui a été localisée sur les cils primaires et qui a régulé les niveaux ciliaires de la tubuline acétylée. CENPV participe à l'homéostasie cutanée en régulant la prolifération des kératinocytes. De plus, le CENPV a été surexprimé en BCC, et sa suppression a suggéré divers rôles dans la prolifération et la régulation de la voie SHH par BCC. Un projet en cours a identifié ARP-T1 comme un interacteur de plusieurs protéines impliquées dans la ciliogenèse. En utilisant des cellules épithéliales pigmentées rétiniennes, nous avons trouvé qu'ARP-Tl se localise à la base ciliaire et régule la longueur ciliaire. Enfin, nous avons identifié un phénotype ciliaire dans le BCC associé au BDCS.
Summary
SUMMARY
The major types of skin cancer are represented by basai cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC), and melanoma. BCC usually appears as a sporadic tumor, but complex genetic conditions such as Gorlin and BCDS associate the development of multiple BCCs. The responsible gene mutated in Gorlin syndrome is PTCH1, a key player of the sonic hedgehog (SHH) pathway. SHH requires primary cilia for signal transduction. BCDS has been recently linked to mutations in ACTRT1 gene, encoding the ARP-T1 protein. Familial cylindromatosis is a genetic prédisposition for benign tumors of skin appendages, caused by inactivating mutations in CYLD gene. By using yeast two- hybrid screens for CYLD interactors, we have previously showed that CYLD interacts with the TRAF-interacting protein (TRAIP). The same screen isolated another potential ligand, which was found later to be identical with the centromeric protein V (CENPV). The aim of this thesis is to investigate whether TRAIP is implicated in melanoma pathogenesis, the rôle of CENPV in epidermal homeostasis and the involvement of ARP-T1 in cilia formation. TRAIP expression was significantly increased in melanoma cell lines and primary or metastatic melanoma biopsies. Suppression of TRAIP expression in melanoma cells was leading to a significant réduction in prolifération, suggesting a rôle in melanoma growth. In the second project, we demonstrated the CENPV/CYLD interaction in mammalian cells and that CENPV could be deubiquitinated by CYLD. Moreover, we constructed a CENPV-mCherry fusion protein, which localised to primary cilia and regulated the ciliary levels of acetylated tubulin. CENPV is involved in skin homeostasis by regulating keratinocytes prolifération. Moreover, CENPV was overexpressed in BCC, and knockdown experiments suggested rôles in BCC prolifération and régulation of SHH pathway. Finally, we identified ARP-T1 as an interactor of several proteins involved in ciliogenesis. Using retinal pigmented epithelial cells, which become ciliated upon differentiation, we found that ARP-T1 localizes at the ciliary base and regulates the ciliary length. Moreover, we identified a ciliary phenotype in BCC associated with BCDS
Oncogenic ALK F1174L drives tumorigenesis in cutaneous squamous cell carcinoma
No full textCutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is the second most common skin cancer characterized by increased mortality. Here, we show for the first time that anaplastic lymphoma kinase (ALK), a receptor tyrosine kinase of the insulin receptor superfamily, plays a pivotal role in the pathogenesis of cSCC. Our data demonstrate that the overexpression of the constitutively active, mutated ALK, ALK F1174L, is sufficient to initiate the development of cSCC and is 100% penetrant. Moreover, we show that cSCC development upon ALK F1174L overexpression is independent of the cell-of-origin. Molecularly, our data demonstrate that ALK F1174L cooperates with oncogenic Kras G12D and loss of p53, well-established events in the biology of cSCC. This cooperation results in a more aggressive cSCC type associated with a higher grade histological morphology. Finally, we demonstrate that Stat3 is a key downstream effector of ALK F1174L and likely plays a role in ALK F1174L-driven cSCC tumorigenesis. In sum, these findings reveal that ALK can exert its tumorigenic potential via cooperation with multiple pathways crucial in the pathogenesis of cSCC. Finally, we show that human cSCCs contain mutations in the ALK gene. Taken together, our data identify ALK as a new key player in the pathogenesis of cSCC, and this knowledge suggests that oncogenic ALK signaling can be a target for future clinical trials
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