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Chemical Approaches to Targeting Cancer
No full textThe presentation will regard the efforts of the last years in the fields of the synthesis of anticancer compounds. Two different approaches will be discussed. The first one is based on the use of anticancer natural products as building blocks or as lead compounds.1 Chemical modifications permits the generation of small libraries of new compounds with the aim to find new biological activity, to improve the delivery and to help the understanding of the biological mechanisms.2 For what regards the delivery, preliminary results in the field of the nanoassemblies will be discussed.3
The second approach regards the de novo synthesis of new compounds on the base of isosteric substitutions and scaffold decoration of known totally synthetic anticancer compounds guided by modeling studies.4
The considered biological targets include: Tubulin, Topoisomerases, HDAC, Tyrosine Kinases (cMet, Abl), p53, Sirtuin, Hedgehog.
The recent results in the field of “in situ” target guided synthesis will be presented for the case of tubulin5 and Abl tyrosine kinase.
The discussion will take into consideration the coordination of two COST network projects regarding the inhibition of Angiogenesis6 and the targeting of drug resistance in Cancer Stem Cells.7
1. For a recent example see: M. S. Christodoulou , F. Zunino, V. Zuco, S. Borrelli, D. Comi, G. Fontana, M. Martinelli, J. Lorens, L. Evensen, M. Sironi, S. Pieraccini, L. Dalla Via, O. M. Gia, D. Passarella “Camptothecin-7-yl-methanthiole: Semisynthesis and Biological Evaluation”
ChemMedChem DOI: 10.1002/cmdc.201200322
2. E. Riva, M. Mattarella, S. Borrelli, M. S. Christodoulou, D. Cartelli, M. Main, S. Faulkner, D. Sykes, G. Cappelletti, J. S. Snaith, D. Passarella ”Preparation of Fluorescent Tubulin Binders”
ChemPlusChem. Accepted for publication
3. S. Borrelli, F. Dosio, D. Passarella unpublished results
4. For a recent example see: F. Arioli, S. Borrelli, F. Colombo, F. Falchi, I. Filippi, E. Crespan, A. Naldini, G. Scalia, A. Silvani, G. Maga, F. Carraro, M. Botta, D. Passarella “N-[2-Methyl-5-(triazol-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine as a Scaffold for the Synthesis of Inhibitors of Bcr-Abl”
ChemMedChem 2011, 6, 2009 - 2018
5. For the case of tubulin see: G. Cappelletti, D. Cartelli, B. Peretto, M. Ventura, M. Riccioli, F. Colombo, J. S. Snaith, S. Borrelli, D. Passarella “Tubulin-guided dynamic combinatorial library of thiocolchicine-podophyllotoxin conjugates”
Tetrahedron 2011, 67, 7354 – 7357
6. COST Action CM0602 “Inhibitors of Angiogenesis: Design, Synthesis and Biological Exploitation” – www.angiokem.org
7. COST Action CM1106 “Chemical Approaches to Targenting Drug Resistance in Cancer Stem Cells” – www.stemchem.or
Natural Products as Building Blocks for Self-assembled Nanoparticles
No full textOur continuous interest in the field of chemical approaches to target cancer cells moved us to study the preparation of a novel classes of conjugate compounds using anticancer drugs as building blocks. In previous efforts we used squalene tail as self-assembling inducer1 and a disulphide containing linker to secure the release of the drugs after cell internalization.2 Subsequently we demonstrated the possibility to generate hetero and fluorescent nanoparticles by mixing a paclitaxel-squalene conjugate and fluorescein-squalene conjugate.3
In the light of facing the high demanding issue of resistance4 we studied the formation of cyclopamine-paclitaxel containing nanoparticles and we had the way to detect the internalization by confocal microscopy and super-resolution.5 Our efforts are actually focused on: a) new combination of drugs to overcome drug resistance, b) new self-assembling inducers,6 c) new hetero-nanoparticles7 and d) new drug-conjugates deriving by modification of active natural products.
References:
1. G. Fumagalli,D. Passarella et al. Drug Discovery Today 2016, 21, 1321
2. S. Borrelli, A. D. Passarella et al. Eur.J.Med.Chem 2014, 85, 179
3. G. Fumagalli, D. Passarella et al. ChemPlusChem 2015, 80, 47
4. P.A. Sotiropoulou, C. Herold-Mende, D. Passarella et al. Drug Discovery Today 2014, 19, 1547
5. G. Fumagalli, D. Passarella et al. ChemPlusChem 2015, 9, 1380
6. G. Fumagalli, M.S. Christodoulou, D. Passarella et al. Org. Biomol. Chem. 2017 DOI: 10.1039/c6ob02591a
7. G. Fumagalli, M.S. Christodoulou, D. Passarella et al. Paper submitte
Sintesi di derivati 2-azabiciclo[2.2.2]ottanici analoghi dell’ibogaina
No full textL’ibogaina 1 attenua i sintomi dell’interruzione della somministarzione di oppiacei, non determina dipendenza fisica ma una sua prolungata somministrazione induce effetti neurotossici non desiderati. Rimane ancora sconosciuto l’esatto meccanismo con cui l’ibogaina esplica la sua attività ma è confermata l’affinità per i recettori degli oppioidi. Recenti studi hanno dimostrato l’importanza del frammento isochinuclidinico nell’interazione tra ibogaina e recettore. E’ nostro attuale interesse la sintesi di composti a scheletro ibogainico variamente funzionalizzato e di composti analoghi con interi frammenti sostituiti da gruppi bioisosteri da sottoporre a studi di affinità in vitro allo scopo di progettare analoghi dell’ibogaina dotati di una maggiore attività e di una minore neurotossicità.
Si è inizialmente studiata la sintesi del sistema isochinuclidinico utilizzando reazioni di doppia-Michael e reazioni di cicloaddizione [4+2] La reazione di doppia-Michael con acrilato di metile utilizzando come substrato N-carboetossi-2,3-diidropiridin-4-one 2 ha fornito N-etossicarbonil-2-azabiciclo[2.2.2]-7-metossicarbonilottan-5-one con discreta diastereoselezione. Come dieni in reazioni di cicloaddizione sono stati invece studiati piridin-2-oni 3 e 2-pironi 4 sostituiti in posizione 5. L’impiego di reazioni mediate da complessi a base di Pd ha reso inoltre possibile la sintesi di 6-eteroaril-2-azabiciclo[2.2.2]ott-5-eni utilizzando come anioni-equivalenti composti eteroarilici derivati di stagno, zinco, boro e silicio. La successiva elaborazione di alcuni composti così ottenuti ha infine permesso di sintetizzare derivati che richiamano la struttura del prodotto di origine naturale
Applicazioni dell Flow Chemistry alla Medicinal Chemistry
No full textConcetti base, esempi ed applicazioni della sintesi a flusso nella preparazione di sostanze naturali e composti di interesse farmaceutic
Hybrids and dynamic libraries of natural products for the discovery of new anticancer compounds
No full textScienza, Fede e Ricerca del Vero
No full text“Per non pochi aspetti, lo stesso impulso a conoscere la natura e il posto che noi occupiamo al suo interno è alle radici sia della scienza sia della spiritualità. Entrambe tentano di fare luce sui misteri del nostro mondo e di espandere la nostra concezione di qualcosa di più grande. ...Nel corso della sua storia le scoperte scientifiche ci hanno avvicinato alle meraviglie della vita e dell’universo e hanno reso immensamente più profonda la nostra gratitudine per la creazione. La scienza coinvolge tutto il mondo ed ispira tutti noi a dare il meglio. Ma il perseguimento della verità non dovrebbe essere guidato da infervorati secondi fini. Ne dovrebbe spingersi troppo oltre, sì da parlare con farisaica autorità quando si trova su un terreno poco solido. Quella non sarebbe scienza; e noi non vogliamo che coloro che ne invocano falsamente il nome ci sminuiscano”. Così scrive A. D. Aczel (“Perché la scienza non nega Dio”, 2015, R. Cortina Editore).
Occuparsi di scienza porta a porsi infinite domande sul noi, il prima di noi ed il dopo di noi. Diventa evidente l’importanza della relazione con l’altro sentendosi parte di un tutto al quale vorremmo portare il nostro contributo di verità. L’esperienza insegna come sia fondamentale il confrontarsi, il desiderio di incontrare colleghi superando anche confini politici e culturali. Il sogno di contribuire a fare ulteriori passi sulla strada della verità porta chi si occupa di scienza a voler trasferire sapere e passioni alle generazioni più giovani con impresse nelle loro menti le figure dei vecchi maestri.
Anche la fede è relazione: con Dio e con gli altri. Ma la fede è un dono e pertanto lo scienziato credente gode di una grazia particolare muovendo i suoi passi nella ricerca accompagnato dalla percezione di sfiorare un Mistero senza comprenderlo pienamente. In questa luce anche i risultati negativi spesso assumono una valenza particolare lasciando emergere il segno della frontiera cui può giungere la nostra capacità di comprendere e spiegare
Natural Products as Building Blocks and Modelling Studies as Guidance toward the Synthesis of new Anticancer and Antiangiogenesis Compounds
No full textNatural products continue to be interesting building blocks for the preparation of different types of derivatives that could result noteworthy for their pharmacological activity. The use of epothilone A, camptothecin, thiocolchicine, taxol and cephalomannine as building blocks will be reported together with the biological evaluation. Two cases of synthesis of new collections of tyrosine kinases inhibitors will be presented. The biological activity of the obtained compounds reinforce the importance of modelling studies to guide the design of successful candidates and the value of the interdisciplinary approach
Natural Products and Chemical Synthesis for the Generation of New Biologically Active Compounds
No full textWe are involved in the synthesis of new compounds potentially able to inhibit different biological targets in the frame of the exploration of the chemical space looking for any small molecule effective against cancer and angiogenesis. In particular we are considering as biological targets tubulin, topoisomerase, histone deacetylases, p53 and several tyrosine kinases. We are following two different approaches: natural products as building blocks and molecular modelling. We use natural products for the preparation of structurally simplified analogues, bivalent compounds and releasable conjugates. The use of molecular modelling (collaborative projects) guide the design of new compounds on the base of the three-dimensional structures of the biological targets with particular attention of different tyrosine kinases such as Met, VEGF and Abl
Synthesis of anticancer compounds: targeting drug resistance in cancer stem cells
No full textPresentation of the results regarding the synthesis and the biological evaluation of a new class of inhibitors of Hedgehog pathway
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