957 research outputs found
Scaling up qualitative data: with Professor Ken Benoit
No full textProfessor Benoit is the Principal Investigator in an ERC funded project QUANTESS developing innovative methods for the quantitative analysis of textual data in the social sciences. He is the co-author with Paul Nulty of the R software package for text analysis “quanteda”, and working on a book Quantitative Text Analysis Using R covering methods for managing, processing, and analysing textual data using the R programming language. He has taught quantitative text analysis extensively and has published research in this area targeting both methodology and political science applications
The fluorous effect in biomolecular applications
No full textFrom being a niche area only a few decades ago, fluorous chemistry has gained momentum and is, nowadays, a fervent area of research. It has brought forth, in fact, numerous applicative innovations that stretch among different fields: from catalysis to separation science, from supramolecular to materials and analytical chemistry. Recently, the unique features of perfluorinated compounds have reached the attention of the biochemists' audience. This tutorial review introduces the basic concepts of fluorous chemistry and illustrates its main biomolecular applications. Special attention has been given to fluorous microarrays and their combination with Mass-Spectroscopy (MS) techniques, to protein properties modification by the introduction of local fluorous domains, and to the most recent applications of 19 F-Magnetic Resonance Imaging ((19)F-MRI)
Thesium philosophicarum fasciculus
No full textquem ... praeside ... Io. Friderico Benoit ... publicè tutabitur Ioh. Rodolphus Kochius, HBernas, phil. stud. author & respondens, ad diem 5. Martii ...Diss. Hohe Schule Bern, 171
N-fluoroalkyls and CF3-cyclopropanes; new peptidomimétics units
No full textGrâce à des propriétés physico-chimiques particulières, le fluor prend de plus en plus d’importance dans la chimie médicinale et plus particulièrement dans les peptidomimétiques. Dans ce mémoire, deux classes de peptidomimétiques fluorées ont été étudiées.Dans la première partie, de nouveaux groupements N-Rf ; les hydrazines difluoro ou trifluorométhylées et les 1,2,3 triazoles N-difluorométhylés ont été préparés et des études de leurs propriétés structurales ont montré l’intérêt de l’incorporation du fluor sur la conformation des pseudopeptides via des interactions NH-F.Dans la seconde partie, de nouveaux peptidomimétiques comportant des groupements cyclopropanes trifluorométhylés ont été conçus et synthétisés en tant qu’inhibiteurs potentiels du protéasome 26S (un macro-complexe protéique impliqué dans la dégradation de nombreuses protéines intracellulaires et qui a fait ses preuves en tant que cible pour le traitement de cancers).Through special physico-chemical properties, fluorine is becoming increasingly important in medicinal chemistry and particularly in peptidomimetics. In this paper, two classes of fluorinated peptidomimetics were studied.In the first part, new N-Rf moieties; difluoro or trifluoromethylated hydrazines and N-difluoromethyl 1,2,3 triazoles were prepared and the study of their structural properties have shown the benefit of the incorporation of fluorine on the conformation of the peptidomimetics via NH-F interactions.In the second part, new trifluoromethylated cyclopropanes containing peptidomimetics were designed and synthesized as potential inhibitors of the 26S proteasome, a macro-complex protein involved in the degradation of many intracellular proteins and which has been recognized as a target for cancer treatment
Conception et synthèse de nouvelles hydrazines fluorées
No full textGrâce à des propriétés physico-chimiques particulières, le fluor prend de plus en plus d'importance dans la chimie médicinale. Les hydrazines sont essentielles pour la synthèse de composés fonctionnalisés N-hétérocycliques et pour leurs nombreuses applications dans les domaines des matériaux, de la pharmacie et de l'agrochimie. Dans ce mémoire, nous sommes particulièrement focalisés sur la synthèse d'hydrazines fluorées et en particulier des hydrazines N-N-CF3, N-N-CH2CF3 et N-N-CH2CF2H. Dans la première partie, une étude de préparation d'hydrazines N-CF3 a été réalisée par voie radicalaire, faisant intervenir le réactif de Langlois, le triflinate (CF3SO2Na) et des azodicarboxylates. Les conditions réactionnelles sont douces et efficaces. Cette réaction a pu également être effectuée sur des diazènes comprenant des acides aminés pour donner des peptidomimétiques N-CF3-hydrazines. Les produits N-CF3 avec des groupes protecteurs tels que Boc et Cbz ont généré des hydrazines RCON(CF3)-NH2 et H-N(CF3)-NHCOR. Ces derniers ont conduit après plusieurs réactions de nouveaux composés d'intérêts. Egalement en parallèle de cette étude, nous avons pu exploité un produit secondaire, le trifluoromethyl sulfonyl hydrazide (Boc-NH-N(Boc)SO2CF3) dans la réaction de trifluoromethylthiolation d'indoles. Dans la seconde partie, de nouveaux peptidomimétiques comportant des groupements N-N-CH2CF3 et N-N-CH2CF2H ont été conçus et synthétisés. Nous avons particulièrement synthétisé des azapeptides et des azapeptoïdes qui ont été incorporés dans des peptides. Des études de RMN ont été réalisées afin de voir l'impact des groupes fluorés dans la conformation des peptidomimétiques et peptides.Thanks to particular Physico-chemical properties, fluorine is becoming increasingly important in medicinal chemistry. Hydrazines are essential for synthesising N-heterocyclic functionalised compounds and for their many applications in many areas of synthetic chemistry in materials, pharmaceuticals and agrochemicals, dyes, and directing groups important in catalysis. This thesis mainly focused on synthesizing fluorinated hydrazines, particularly the hydrazines N-N-CF3, N-NCH2CF3 and N-N-CH2CF2H. In the first part, a study of the preparation of N-CF3 hydrazines was carried out by the radical route, involving Langlois' reagent, triflinate (CF3SO2Na) and azodicarboxylates. The reaction conditions are mild and efficient. This reaction could also be carried out on diazenes comprising amino acids to give peptidomimetics N-CF3-hydrazines. N-CF3 products with protecting groups such as Boc and Cbz generated RCO-N(CF3)-NH2 and H-N(CF3)-NHCOR hydrazines. The latter has led, after several reactions, to new compounds of interest. Also, in parallel with this study, we exploited a secondary product, trifluoromethyl sulfonyl hydrazide (Boc-NH-N(Boc)SO2CF3), in the trifluoromethylthiolation reaction of indoles. In the second part, new peptidomimetics comprising N-N-CH2CF3 and N-N-CH2CF2H groups were designed and synthesized. We have synthesized azapeptides and azapeptoids, which have been incorporated into peptides. NMR studies have been carried out to see the impact of fluorinated groups on the conformation of peptidomimetics and peptides
Synthèse de nouveaux composés trifluoromethylés azotés
No full textLes composés fluorés ont montré une importance croissante dans le développement d'agents pharmaceutiques en raison des propriétés exceptionnelles de l'atome de fluor. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur la synthèse des composés énantiopurs contenant de l'azote.A partir de l'aldimine trifluorométhylée, une réaction d’aza-Baylis-Hillman asymétrique a été réalisée et a permis d’obtenir un nouvel acide (R)-α-méthylène-β-CF3-β-aminé avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité. Puis, en utilisant une réaction d’allylation dans les conditions de Barbier, de nouveaux acides aminés trifluorométhylés cycliques à cinq ou six chaînons ont été obtenus avec de bons rendements et d’excellents diastéréosélectivités. En particulier des acides γ et β-aminés, comme la CF3-β-proline, qui est très intéressante dans la synthèse peptidique.Enfin, grâce à l'addition d'éther de vinyle sur l’aldimine trifluorométhylée, différentes amines trifluorométhylées ont été obtenues. Parmi ces composés, les amino-alcools CF3 qui sont très utiles pour la conception de médicaments et dans la synthèse asymétrique, et les amines cycliques trifluorométhylées qui peuvent servir de bon substrat pour synthétiser des composés CF3-cycliques plus fonctionnalisés.Fluorinated compounds have shown a growing importance in the development of pharmaceutical agents owing to the outstanding properties of the fluorine atom. In this thesis, we focused on the synthesis of enantiopure trifluoromethyl nitrogen-containing compounds.Starting from the trifluoromethyl aldimine, firstly, an asymmetric aza-Baylis–Hillman reaction was realized with high reaction rates, and diastereoselectivities, and the previously unknown enantiomerically pure (R)-α-methylene β-CF3 β-amino acid was obtained in good yield. Then, through aza-Barbier reaction, the five-membered and six-membered trifluoromethyl cyclic amino acids were obtained, including β-amino acid and γ-amino acid, especially CF3-β-proline, which is very interesting in the further peptide synthesis.Finally, through the addition of vinyl ether to imine, different novel trifluoromethylated amines were afforded. Among these compounds, CF3-amino alcohols are very useful in drug design and asymmetric synthesis, and enantiopure CF3-cyclic amine is a very good substrate to synthesize more functionalized CF3-cyclic compounds
Fluorinated triazolamers : design, synthesis, conformational studies and modulation of amyloid peptides aggregation
No full textCes dernières décennies, les foldamères ont émergé comme un outil prometteur pour développer des molécules bioactives mimant les structures secondaires des protéines. Ces foldamères sont principalement utilisés pour moduler les interactions protéine-protéine impliquées dans de nombreuses maladies, notamment les amyloïdoses telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et le diabète de type II (DT2). Les amyloïdoses sont des maladies qui se caractérisent par la présence de dépôts de protéines insolubles dans les tissus. L'agrégation du polypeptide amyloïde des îlots (hIAPP) est liée à la dégénérescence des cellules bêta et à la pathogenèse du diabète de type 2. hIAPP est un polypeptide de 37 résidus sécrété par les cellules bêta du pancréas. On trouve des dépôts amyloïdes de hIAPP dans le pancréas de nombreux patients atteints de DT2. hIAPP est l'un des polypeptides les plus amyloïdogènes connus, et les agrégats de hIAPP sont toxiques pour les cellules bêta du pancréas. Dans le monde, environ 483 millions de personnes sont actuellement atteintes de diabète de type II (DT2), une prévalence qui, selon les prévisions, devrait atteindre 579 millions d'ici 2030. La prévalence croissante du diabète de type II, et les risques cardiovasculaires indésirables qui lui sont associés, sont désormais considérés comme un défi majeur de santé publique. Actuellement, les traitements disponibles pour le traitement du diabète sont symptomatiques et induisent de nombreux effets secondaires. Le ciblage de hIAPP est devenu une stratégie prometteuse pour trouver un traitement étiologique contre le DT2. Dans ce contexte, nous avons conçu des foldamères basés sur les 1,2,3-triazoles fluorés pouvant moduler le processus d’agrégation de hIAPP. Les 1,2,3-triazoles ont été utilisés pour leurs propriétés d’isostères de liaison peptidique avec une meilleure stabilité métabolique. L’atome de fluor, par ses propriétés particulières, permet d’induire des conformations et constitue une sonde en RMN du ¹⁹F, utile pour étudier les interactions ligand-protéine, la stabilité métabolique, le passage de membranes ou même la distribution d’un composé in vivo. D’une part, nous avons réalisé la synthèse d’homo- et d’hétérotriazolamères se basant sur les 1,2,3-triazoles N-difluorométhylés. D’autre part, nous avons effectué des travaux préliminaires sur les 5-fluoro-1,2,3-triazoles comme nouvelle architecture pour concevoir des foldamères fluorés. Les études conformationnelles ont été réalisées par RMN et dynamique moléculaire pour les triazolamères des 1,2,3-triazoles N-difluorométhylés. L’étude conformationnelle des 5-fluoro-1,2,3-triazoles a été réalisée par diffraction aux rayons X. De plus, des études préliminaires ont été réalisées par spectrométrie de fluorescence à la thioflavine-T pour évaluer la modulation de l’agrégation de hIAPP par ces foldamères. L’ensemble de ces travaux de thèse a pour objectif de développer le savoir autour des foldamères fluorés pour concevoir des molécules bioactives. À notre connaissance, aucun des foldamères fluorés décrit dans la littérature n’a d’application médicinale.In recent decades, foldamers have emerged as a promising tool for developing bioactive molecules that mimic the secondary structures of proteins. These foldamers are mainly used to modulate protein-protein interactions involved in many diseases, including amyloidoses such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and type II diabetes (T2D). Amyloidosis is a disease characterized by the presence of insoluble protein deposits in tissues. Islet amyloid polypeptide (hIAPP) aggregation is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type 2 diabetes. hIAPP is a 37-residue polypeptide secreted by pancreatic beta cells. Amyloid deposits of hIAPP are found in the pancreas of many patients with T2D. hIAPP is one of the most amyloidogenic polypeptides known, and aggregates of hIAPP are toxic for pancreatic beta cells. Worldwide, approximately 483 million people currently have type 2 diabetes (T2D), a prevalence that is predicted to reach 579 million by 2030. The increasing prevalence of type 2 diabetes, and the associated adverse cardiovascular risks, is now considered a major public health challenge. Currently, the treatments available for diabetes are symptomatic and have many side effects. Targeting hIAPP has become a promising strategy to find an etiological treatment for T2D. In this context, we have designed foldamers based on fluorinated 1,2,3-triazoles that can modulate the aggregation process of hIAPP. The 1,2,3-triazoles were used for their properties as peptide bond isosteres with improved metabolic stability. The fluorine atom, by its properties, allows to induce conformations and constitutes a ¹⁹F NMR probe, useful for studying ligand-protein interactions, metabolic stability, membrane crossing or even the in vivo distribution of compounds. Firstly, we carried out the synthesis of homo- and heterotriazolamers based on N-difluoromethylated 1,2,3-triazoles. Secondly, we have carried out preliminary works on 5-fluoro-1,2,3-triazoles as a new architecture to design fluorinated foldamers. Conformational studies were carried out by NMR, and molecular dynamics for the triazolamers of N-difluoromethylated 1,2,3-triazoles. The conformational study of 5-fluoro-1,2,3-triazoles was performed by X-ray diffraction. In addition, preliminary studies were performed by thioflavin-T fluorescence spectrometry to assess the modulation of hIAPP aggregation by these foldamers. The thesis work aims to develop the knowledge around fluorinated foldamers to design bioactive molecules. To our knowledge, none of the fluorinated foldamers described in the literature has been used for medicinal applications
Fables de La Fontaine: Une Anthologie proposée par Benoit Marchon
No full textHere are forty-three fables presented by an artist I have enjoyed twice elsewhere. The book's unusual shape (6½ x 10¾) is the first clue that it is going to present traditional material in a fresh way. Almost every presentation involves two pages and clever positioning of a few key images. GA (10-11) presents an ant with a sack of grain on his back marching across the page above a grasshopper moving upwards with a guitar on his back: character, load, and direction are all different. FC presents a cheese with its owner's name struck through and changed from Corbeau to Renard (12-13). WS shows a stork with a scissors for a head beside an x-ray of a wolf's digestive tract with the bone lodged down the throat (22-23). The spilt milk of MM is blotting out drawings of hens, pig, and cow (30-31). The surreal style fits the approach perfectly. Sometimes I have no idea why an object is presented the way Jarrie presents it; other times it is perfect. The bull in OF holds the frog by a tether as though the latter were a helium-filled balloon (32-33). Maybe best of all is The Rat and the Elephant (50-51). The elephant is segmented to make room for the text. Between the elephant's legs, mostly hidden from us, a cat reaches out a paw for the minuscule rat under the elephant's big belly. For sheer fun, try The Lion Defeated by a Man (78-79). The book has a place-holding ribbon, a short life of both La Fontaine and of Jarrie, and a helpful glossary of unusual language in the fables. This book fulfills its rear cover's promise of a fresh entry into a fabulous zoological park. Bravo, Jarrie!This is a hardbound book (hard cover)Language note: FrenchJean de La Fontaine; Benoit Marcho
Synthesis of fluorinated inhibitors of carbapenemases : Fighting antibiotic-resistant Gram-negative bacteria
No full textLe phénomène de résistance des bactéries à Gram négatif aux antibiotiques est aujourd’hui un problème sanitaire mondial majeur. La production de β-lactamases, et plus particulièrement de carbapénémases, enzymes capables d’hydrolyser la plupart des agents antibactériens de la classe des β-lactames, est le mécanisme de résistance le plus répandu. Dans ce mémoire, nous décrivons la conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs fluorés de carbapénémases. Notre objectif a été la synthèse de monobactames trifluorométhylés en position C4.Nous avons développé une nouvelle voie de synthèse diastéréosélective par expansion de cycle d’aziridines pour l’accès à des 3-bromo-4-CF3-azétidin-2-ones. Ces composés ont été fonctionnalisés par substitution nucléophile, réactions radicalaires et organométalliques en position C3. Dans une seconde partie, des essais de cyclisation de β-hydroxyaminoesters et acides ainsi que de β-hydroxy-hydroxamates ont été entrepris. Pour obtenir ces intermédiaires β-hydroxyaminoesters et acides, nous avons étudié la réactivité des hydroxylamines sur des accepteurs de Michael trifluorométhylés.Enfin, l’évaluation biologique des composés a été réalisée par des tests enzymatiques en suivi par spectroscopie UV. L’évaluation par RMN 19F a également été entreprise, et a permis le développement d’outil de diagnostique et de screening, toujours en cours d’optimisation.Multidrug resistant gram-negative pathogens are emerging worldwide. β-lactamases production, especially carbapenemases, enzymes with broad hydrolytic capabilities towards β-lactams, is a global spread mechanism of resistance among gram-negative bacteria. We report here the design and the synthesis of new fluorinated inhibitors of carbapenemases. Our aim was to synthesize trifluoromethylated monobactams in C4 position. We have developed a new diastereoselective pathway by ring expansion of aziridines to access to 3-bromo-4-CF3-azetidin-2-ones. These compounds have been successfully functionalized in C3 position via nucleophilic substitution, radical and organometallic reactions.In a second part, cyclisation attempts of β-hydroxyaminoesters and acids, as well as β-hydroxy-hydroxamates have been conducted. A study of Michael addition of hydroxylamines on trifluoromethylated Michael acceptors have been achieved in order to obtain the β-hydroxyaminoesters and acids derivatives.Finally, biological evaluations of synthesized compounds have been realized through enzymatic tests. 19F NMR evaluation have been accomplished and led to development of diagnostic and screening tools, and it is still in under optimisation
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