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Glicomiméticos de ácido hialurónico como terapia adyuvante contra patologías tumorales
No full textFil: Modenutti, Carlos Pablo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, ArgentinaA pesar de los grandes avances que existen en el conocimiento del cáncer de mama,\nlos principales tratamientos sistémicos que se utilizan para combatir la enfermedad\navanzada son la hormonoterapia y la quimioterapia. Esta ultima estrategia, si bien es\nefectiva en la mayoría de los casos, suele ser nociva para el paciente.\nEl Ácido Hialurónico (AH) esta compuesto por unidades repetidas de disacáridos de Dglucurónico\ny N-acetil-D-glucosamina, unidos mediante enlaces alternados B1-3 y B1-4.\nLa mayoría de los procesos en los cuales el AH se encuentra involucrado están mediados\npor su principal receptor, CD44, una glicoproteína de membrana que se encuentra\npresente en muchos tipos celulares.\nSe ha demostrado que los oligosacáridos de Ácido Hialurónico (oAH) tienen la\ncapacidad de inhibir la proliferación celular (e inclusive, en algunos casos, de inducir\napoptosis) en diferentes modelos de patologías tumorales, como ser las lineas celulares\nde cáncer de colon, de distintos linfomas y de cáncer de mama. Ademas, cuando se\nadministran en combinación con fármacos antitumorales de uso convencional como la\nDoxorrubicina en lineas celulares cultivadas in vitro, son capaces de actuar de forma\nsinérgica, permitiendo una reducción de la dosis del quimioterápico.\nEstas propiedades de los oAH, los posicionan como buenos candidatos para su\nadministración conjunta con quimioterápicos en una terapia adyuvante. Pero los oAH\npresentan dos grandes desventajas. La primera, es que al ser un componente del\norganismo, su metabolismo se encuentra estrechamente regulado, a tal punto que su vida\nmedia en la circulación sanguínea es de apenas un par de minutos. El otro es su costo de\nproducción elevado. Es por ello, que la búsqueda de compuestos con propiedades\nequivalentes a las de los oAH surge como una prometedora linea de investigación.\nUno de los desafíos más grandes de la química medicinal es el empleo de\noligosacáridos como medicamentos. Los avances en la comprensión funcional de las\ninteracciones proteína-carbohidrato han permitido el desarrollo de una nueva clase de\nfármacos, conocidos como fármacos glicomiméticos.\nEstos compuestos bioactivos son capaces de imitar la función de los hidratos de\ncarbono pero carecen de las propiedades no deseadas de los mismos (propiedades\nfarmacocinéticas y farmacodinámicas insuficientes, baja actividad y permeabilidad a los\ntejidos, escasa estabilidad y vida media en suero).\nLa visión detallada de las interacciones carbohidrato-proteína que se requiere para el\ndiseño de esta clase de moléculas es provista en general por la cristalografía y la RMN.\nPero no siempre se puede contar con este tipo de información experimental y es por ello\nque el empleo de simulaciones computacionales para obtener información estructural de\nbiomoléculas en proyecto de desarrollo de fármacos es cada vez mas difundido en la\nactualidad.\nLas herramientas bioinformaticas que se emplean en la búsqueda y optimización de\nnuevos fármacos, fueron concebidas con una perspectiva utilitaria multipropósito, por lo\nque en algunos casos, los resultados obtenidos no son tan confiables. Es por ello que la\nadecuación de dichas herramientas a un sistema particular, es habitual dentro del proceso\nde descubrimiento de nuevos compuestos.\nTeniendo en cuenta estos antecedentes, nos propusimos como objetivo de identificar\ncompuestos naturales capaces de actuar como glicomiméticos de oAH. Para ello,\nrealizamos un análisis detallado de las propiedades moleculares de los oAH como así\ntambién de los principales características que determinan su interacción con CD44\nmediante el empleo de simulaciones de Dinámica Molecular. Luego de una\ncaracterización rigurosa, identificamos que el tipo de enlaces alternados (B1-3 y B1-4) y\nque la presencia del azúcar N-Acetilglucosamina eran de suma importancia.\nA partir de estos datos y luego de una búsqueda en bases de datos de compuestos\nnaturales, identificamos dos polímeros que cumplían con la características de presentar\nenlaces alternados (Liquenina y Xilano) y uno compuesto exclusivamente por NAcetilglucosamina\n(Quitina).\nUna vez identificados los compuestos, procedimos a la construcción de los complejos\ncorrespondientes con CD44, con el fin de evaluar la afinidad relativa del receptor por cada\nuno de ellos. Debido a que las herramientas disponibles para la predicción de estructuras\nproteína-carbohidrato presentan un grado muy bajo de precisión y exactitud, se desarrollo\nun método alternativo al que se emplea habitualmente con el programa de docking\nAutodock (CADM), basado en la estructura del solvente en el sitio de reconocimiento para\ncarbohidratos (CBS), al cual denominamos WSBDM.\nUtilizando el WSBDM, obtuvimos complejos entre CD44 y tetrasacáridos de cada uno\nde los compuestos seleccionados. Luego realizamos simulaciones de Dinámica Molecular\ncon el fin de caracterizar la estabilidad de los oligosacáridos el CBS de CD44 y estimar la\nafinidad relativa por receptor a partir del calculo de energía libre de unión con un método\nde punto final (MMPB-SA). Los resultados indican que solo los oligosacáridos de\nLiquenina (oLi), tendrían una afinidad significativa por CD44.\nPor ultimo, decidimos evaluar in vitro la actividad de estos compuestos. Los resultados\nde los ensayos del efecto de los oligosacáridos, indican que solo los oLi serian capaces\ndisminuir de forma significativa la proliferación celular, en concordancia con los resultados\nobtenidos in silico. Por otro lado, y mas interesante aun, cuando los oligosacáridos son\nadministrados en combinación con Doxorrubicina, tanto los oligosacárido de Liquenina\ncomo los de Xilano, son capaces de potenciar la actividad del quimioterápico. Estos\nresultados indicarían que quizás estén ejerciendo su efecto por una vía independiente de\nCD44. Estos resultados in vitro constituyen solo una prueba de concepto de los hallazgos\nrealizados in silico, pero constituyen un estimulo a futuras investigaciones en el tema.InmunologíaDoctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímic
Consideraciones periodontales y protéticas para el tallado de piezas dentarias
No full textLas preparaciones dentales para prótesis fija, involucran al tejido duro, además
la proximidad que existe con la encía hace necesario la comprensión de su
estructura y la función del aparato de protección, para que las restauraciones
no invadan el ancho biológico constituido por el epitelio de unión y las fibras
gingivales; basándonos en los estudios de Gargiulo en 1961, donde la inserción
del tejido conjuntivo mide 1.07 mm y la adherencia epitelial 0.97 mm en promedio,
sumados al espacio del surco gingival.
El biotipo periodontal es de vital importancia para la elección de la altura de
terminación del hombro de la preparación, donde el mismo deberá establecerse,
previo sondaje óseo a no menos de 2.5 mm de la cresta según Kois (2008).
La utilización de materiales y técnicas para la toma de impresiones definitivas
deben ser amigables con los tejidos blandos a fin de no producir alteraciones y
que las restauraciones sean predecibles, tanto funcional como estéticamente en
el transcurso del tiempo.Dental preparations fixed prosthesis, involving the hard tissue, there is also proximity
to the gum is necessary to understand the structure and function of the
protection device, to restorations without invading the biologic width consisting
of the epithelium junction and the gingival fibers; based on Gargiulo studies in
1961, where the insertion of the connective tissue and epithelial measured
1.07 mm 0.97 mm in average adhesion, coupled with sulcular space.
The periodontal biotype is of vital importance for the choice of the termination
of the shoulder height of the preparation, where it must be established prior to
bone sounding no less than 2.5mm crest according Kois (2008).
The use of materials and techniques for making final impressions should be
friendly soft so as not to alter tissues and restorations predictable, both functionally
and aesthetically over time.Fil: Caramello, Carlos Rubén. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Odontología; Argentina.Fil: Ammatuna García, Juan Darío. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Odontología; Argentina.Fil: Modenutti, Claudio. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Odontología; Argentina
First whole-genome shotgun sequence of a promising cellulase secretor, Trichoderma koningiopsis strain POS7
No full textTrichoderma koningiopsis strain POS7 produces significantly large amounts of cellulase enzymes in solid-state fermentation. The Illumina-based sequence analysis reveals an approximate genome size of 36.6 Mbp, with a G+C content of 48.82% for T. koningiopsis POS7. Based on ab initio prediction, 12,661 coding genes were annotated.Fil: Castrillo, María Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Bich, Gustavo Angel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Zapata, Pedro Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; ArgentinaFil: Villalba, Laura Lidia. Universidad Nacional de Misiones. Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales; Argentin
An efficient use of X-ray information, homology modeling, molecular dynamics and knowledge-based docking techniques to predict protein-monosaccharide complexes
No full textUnraveling the structure of lectin-carbohydrate complexes is vital for understanding key biological recognition processes and development of glycomimetic drugs. Molecular Docking application to predict them is challenging due to their low affinity, hydrophilic nature and ligand conformational diversity. In the last decade several strategies, such as the inclusion of glycan conformation specific scoring functions or our developed solvent-site biased method, have improved carbohydrate docking performance but significant challenges remain, in particular, those related to receptor conformational diversity. In the present work we have analyzed conventional and solvent-site biased autodock4 performance concerning receptor conformational diversity as derived from different crystal structures (apo and holo), Molecular Dynamics snapshots and Homology-based models, for 14 different lectin-monosaccharide complexes. Our results show that both conventional and biased docking yield accurate lectin-monosaccharide complexes, starting from either apo or homology-based structures, even when only moderate (45%) sequence identity templates are available. An essential element for success is a proper combination of a middle-sized (10-100 structures) conformational ensemble, derived either from Molecular dynamics or multiple homology model building. Consistent with our previous works, results show that solvent-site biased methods improve overall performance, but that results are still highly system dependent. Finally, our results also show that docking can select the correct receptor structure within the ensemble, underscoring the relevance of joint evaluation of both ligand pose and receptor conformation.Fil: Blanco Capurro, Juan Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Di Paola, Matías Ezequiel. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Gamarra, Marcelo Daniel. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin
The Structural Biology of Galectin-Ligand Recognition: Current Advances in Modeling Tools, Protein Engineering, and Inhibitor Design
No full textGalectins (formerly known as “S-type lectins”) are a subfamily of soluble proteins that typically bind β-galactoside carbohydrates with high specificity. They are present in many forms of life, from nematodes and fungi to animals, where they perform a wide range of functions. Particularly in humans, different types of galectins have been described differing not only in their tissue expression but also in their cellular location, oligomerization, fold architecture and carbohydrate-binding affinity. This distinct yet sometimes overlapping distributions and physicochemical attributes make them responsible for a wide variety of both intra- and extracellular functions, including tremendous importance in immunity and disease. In this review, we aim to provide a general description of galectins most important structural features, with a special focus on the molecular determinants of their carbohydrate-recognition ability. For that purpose, we structurally compare the human galectins, in light of recent mutagenesis studies and novel X-ray structures. We also offer a detailed description on how to use the solvent structure surrounding the protein as a tool to get better predictions of galectin-carbohydrate complexes, with a potential application to the rational design of glycomimetic inhibitory compounds. Finally, using Gal-1 and Gal-3 as paramount examples, we review a series of recent advances in the development of engineered galectins and galectin inhibitors, aiming to dissect the structure-activity relationship through the description of their interaction at the molecular level.Fil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Blanco Capurro, Juan Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Di Lella, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin
Study of proteins that bind carbohydrates of biological relevance
No full textLas proteínas que unen hidratos de carbono abarcan diversas familias estructurales y se encuentran asociadas a diferentes funciones celulares (metabolismo, reconocimiento, señalización, entre otras). Es por ello, que la comprensión detallada de cómo las mismas interactúan con sus sustratos, y cómo se producen los fenómenos de interacción y/o los mecanismos de reacción enzimáticos asociados, continúan siendo uno de los principales temas de estudio en biología estructural y en glicobiología. Por otra parte, las herramientas teóricas de modelado y simulación computacional (docking, Modelado Comparativo y Dinámica Molecular) son un instrumento clave para abordar la comprensión de los fenómenos de interacción “proteína-ligando” con detalle atómico-molecular, y de esta manera contribuir al diseño racional de ligandos con potencial uso terapéutico o biotecnológico. En este contexto, los objetivos del presente trabajo de Tesis, adoptando como casos de estudio diversas proteínas que unen hidratos de carbono de relevancia en biologia, son: i) la aplicación de las mencionadas herramientas bioinformáticas combinadas y evaluar su poder predictivo para modelar la interacción “proteína-carbohidrato”. ii) el estudio de los mecanismos de reconocimiento y reacción de un sistema enzima-glicano complejo como es la UDP-Glicoproteína-Glucosil-Transferasa” (UGGT). Para cumplir el primer objetivo, se seleccionaron diversas estructuras de complejos proteìna-carbohidrato y se aplicaron las técnicas de docking convencional y docking “sesgado por sitios de solvente”. Como resultado, se demostró que el uso de sitios de solvente en esquemas de docking a) permite predecir correctamente la pose del carbohidrato en el sitio de unión; b) mejora la capacidad del método convencional de colocar la pose correcta entre los primeros lugares del ranking del total de poses encontradas; y c) permite encontrar la estructura proteica óptima de entre un ensamble de estructuras. Para el segundo objetivo, se adoptó como caso de estudio la proteína UGGT, una enzima glicosiltransferasa del retículo endoplasmático que previene que las glicoproteínas que no hayan alcanzado su estado final de plegado sean exportadas fuera esta organela prematuramente. Esto lo logra produciendo la unión química entre una molécula de glucosa y el glicano de alta manosa Man9GlcNac2 (M9). Para lograr esta glucosilación diferencial y discriminar entre sustratos “correctamente” o “incorrectamente” plegados, implica que debe reconocer no solo el glicano M9, sino también la porción proteica de las glicoproteínas. Cómo resultado del presente trabajo de tesis, se consiguió: a) construir un modelo del glicano M9 sobre la superficie proteica, validado por el análisis de su mecanismo de reacción y correspondiente perfil de energía libre. b) Esbozar un modelo integral del reconocimiento de sustratos (glicano y proteína mal plegada) de UGGT basado en el estudio dinámico de la flexibilidad estructural interdominio y la cavidad proteica.Proteins that bind carbohydrates belong to many diverse structural families and are involved in many different cellular functions (metabolism, recognition, signaling, among others). As a result, the deep understanding on how they interact with their substrates, and how the interaction processes and enzymatic reaction mechanisms occur continue to be one of the main challenging topics in structural biology and glycobiology. In adittion, the theoretical tools of computational simulation and modeling (Bias-docking, Comparative Modeling and Molecular Dynamics) are a key component to study the “protein-ligand” interaction phenomenon with atomistic detail, and by this means contribute to the rational design of ligands with potential therapeutic or biotecnological uses. In this context, the objective of this Thesis work is, by adopting many different proteins that bind carbohydrates as case study, are: i) the application of the above mentioned bioinformatic tools combined to evaluate its predictive ability to model the interaction between protein and carbohydrates. ii) the study of the recognition and reaction mechanism of a complex enzyme-glycan system such as the “UDP-Glycoprotein-Glucosyl-Transferase'' (UGGT). To fulfill the first objective, a compilation of different protein-carbohydrate complex structures were subjected to the “Conventional docking” and “Solvent-Site Bias docking” techniques. As a result, it was found that the use of solvent sites in docking protocols a) correctly predicts the carbohydrate pose in the binding site; b) improves its capacity of placing the correct pose among the firsts places of the pose-ranking, and c) allows to find the optimal protein structure within a structural ensemble. To address the second objective, the protein UGGT was adopted as a case study. UGGT is a glycosyltransferase enzyme of the Endoplasmic Reticulum that prevents those glycoproteins that have not reached its native fold from being exported and continue the secretion pathway. This is achieved by producing the chemical bond between a glucose moiety and the high mannose glycan Man9GlcNac2 (M9). To achieve this differential glucosylation and be able to differentiate between “correctly folded” or “incorrectly folded” substrates, necessarily implies that it needs to recognize not only the M9 glycan but also the protein portion of glycoproteins. The challenge underlying the second objective, therefore, to elucidate this mechanism. As a result of this thesis work, it was possible to: a) build a model of the M9 glycan over the protein surface, validated by its reaction mechanism and Free Energy profile b) Propose an integral model of substrate recognition (glycan and misfolded protein) of UGGT based on the dynamic study of the interdomain flexibility and the protein cavity.Fil: Blanco Capurro, Juan Ignacio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Erotismo y alteridad : las relaciones entre enamorado; y no enamorado; en los cantos XV y XVI de Dionisiacas de Nono de Panópolis
No full textLa presenta propuesta es una investigación inicial, la cual pertenece al ámbito de la filosofía, especialmente en torno a la
problematización de la erótica platónica. En este sentido, el aporte que se pretende incorporar son elementos de análisis propios de
la filosofía para ampliar la perspectiva del estudio de Dionisíacas desde una mirada interdisciplinaria. Esta presentación es acerca de
lo que se propone en el plan de trabajo, donde se pretende dar una primera aproximación a lo investigado hasta el momento. La
misma gira en torno a la obra Dionisíacas desde una perspectiva de la filosofía platónica.
Dicha investigación está enmarcada en el proyecto de investigación “La representación del otro en el relato del viaje en textos de la
Antigüedad tardía: Pseudo Calístenes y Nono de Panópolis” (Res. n.° 1.100/18), el cual se desarrolla en la Facultad de Humanidades
de la. Universidad Nacional del Nordeste. La propuesta de trabajo tiene como principal objetivo analizar la figura de Nicea en el marco
de las relaciones eróticas con Himno y Dioniso en los cantos XV y XVI de Dionisiacas de Nono de Panópolis, a partir de las
categorías platónicas presentadas en Fedro ἐραστής (enamorado) y μή
ἐράω (no enamorado). La doncella, que pretende conservarse virgen y dedicarse a la caza, representa una
combinación particular de estas categorías siendo una amada, no-enamorada y al mismo tiempo víctima del estado de locura,
irracionalidad, violenta y con efectos propios que, en la visión clásica del amor, corresponden a un amante.
Para llevar adelante este propósito, primero se trabajarán las categorías de análisis y argumentos platónicos que distinguen
amante/amado y enamorado/no enamorado para comparar las características particulares de cada uno y sus diferencias. Luego, se
utilizarán estas distinciones para analizar la historia amorosa de Nicea que, aunque rechaza los amores de Himno y de Dioniso, se
encuentra embargada por los efectos de Eros.
En cuanto a los aportes críticos y teóricos sobre la obra de Nono de Panópolis y sus personajes, resulta necesario destacar los
extensos aportes de David Hernández de la Fuente quien, en su libro titulado Bakkhos anax: un estudio sobre Nono de Panópolis
(2008), dedica dos apartados al estudio de la figura de Nicea. En ellos se analizan las vinculaciones entre el dios Dioniso, los amores
del mismo y la fundación de ciudades durante su periplo. Para este autor, Nicea representa un tema erótico fundamental dentro de la
obra de Nono, al mismo tiempo que cumple un papel relevante en la fundación de la ciudad que lleva su nombre a partir de su unión
con Dioniso
Treatment with a new peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist, pyridinecarboxylic acid derivative, increases angiogenesis and reduces inflammatory mediators in the heart of Trypanosoma cruzi-infected mice
No full textTrypanosoma cruzi infection induces an intense inflammatory response in diverse host tissues. The immune response and the microvascular abnormalities associated with infection are crucial aspects in the generation of heart damage in Chagas disease. Upon parasite uptake, macrophages, which are involved in the clearance of infection, increase inflammatory mediators, leading to parasite killing. The exacerbation of the inflammatory response may lead to tissue damage. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is a ligand-dependent nuclear transcription factor that exerts important anti-inflammatory effects and is involved in improving endothelial functions and proangiogenic capacities. In this study, we evaluated the intermolecular interaction between PPARγ and a new synthetic PPARγ ligand, HP24, using virtual docking. Also, we showed that early treatment with HP24, decreases the expression of NOS2, a pro-inflammatory mediator, and stimulates proangiogenic mediators (vascular endothelial growth factor A, CD31, and Arginase I) both in macrophages and in the heart of T. cruzi-infected mice. Moreover, HP24 reduces the inflammatory response, cardiac fibrosis and the levels of inflammatory cytokines (TNF-α, interleukin 6) released by macrophages of T. cruzi-infected mice. We consider that PPARγ agonists might be useful as coadjuvants of the antiparasitic treatment of Chagas disease, to delay, reverse, or preclude the onset of heart damage
Longitudinal characterization of HIV-1 pol-gene in treatment-naïve men-who-have-sex-with-men from acute to chronic infection stages
No full textHIV-1 is characterized by its ability to mutate and recombine even at polymerase (pol) gene. However, pol-gene diversity is limited due to functional constraints. The aim of this study was to characterize longitudinally, by next-generation sequencing (NGS), HIV-1 variants based on pol-gene sequences, at intra- and inter-host level, from acute/early to chronic stages of infection, in the absence of antiretroviral therapy. Ten men who have sex with men (MSM) were recruited during primary infection and yearly followed for five years. Even after a maximum of a five-year follow-up period, the phylogenetic analysis of HIV-1 pol-gene sequences showed a host-defined structured pattern, with a predominance of purifying selection forces during the follow-up. MSM had been acutely infected by different HIV-1 variants mainly ascribed to pure subtype B, or BF recombinant variants and showed different genetic mosaicism patterns that last until the chronic stage, representing a major challenge for prevention strategies.Fil: Cevallos, Cintia Gisela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Culasso, Andrés Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Microbiología. Área Virología; ArgentinaFil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Gun, Ana. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Sued, Omar Gustavo. Fundación Huésped; ArgentinaFil: Avila, Maria Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Flichman, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Delpino, María Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Quarleri, Jorge Fabian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; Argentin
VarQ: A Tool for the Structural and Functional Analysis of Human Protein Variants
No full textUnderstanding the functional effect of Single Amino acid Substitutions (SAS), derived from the occurrence of single nucleotide variants (SNVs), and their relation to disease development is a major issue in clinical genomics. Despite the existence of several bioinformatic algorithms and servers that predict if a SAS is pathogenic or not, they give little or no information at all on the reasons for pathogenicity prediction and on the actual predicted effect of the SAS on the protein function. Moreover, few actual methods take into account structural information when available for automated analysis. Moreover, many of these algorithms are able to predict an effect that no necessarily translates directly into pathogenicity. VarQ is a bioinformatic pipeline that incorporates structural information for the detailed analysis and prediction of SAS effect on protein function. It is an online tool which uses UniProt id and automatically analyzes known and user provided SAS for their effect on protein activity, folding, aggregation and protein interactions, among others. We show that structural information, when available, can improve the SAS pathogenicity diagnosis and more important explain its causes. We show that VarQ is able to correctly reproduce previous analysis of RASopathies related mutations, saving extensive and time consuming manual curation. VarQ assessment was performed over a set of previously manually curated RASopathies (diseases that affects the RAS/MAPK signaling pathway) related variants, showing its ability to correctly predict the phenotypic outcome and its underlying cause. This resource is available online at http://varq.qb.fcen.uba.ar/. Supporting Information & Tutorials may be found in the webpage of the tool
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