146 research outputs found
Initiation d'une réponse immune et développement d'une mémoire immunitaire
No full textDoctorat en Sciencesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe
Lymphotoxin-beta receptor expression and its related signaling pathways govern dendritic cell homeostasis and function
No full textRôle des cellules dendritiques pre-CD8α Clec9A+ dans la protection contre Listeria monocytogenes en début de vie
No full textSelon un rapport de l’OMS, les maladies infectieuses figurent parmi les 3 causes les plus fréquentes de mortalité en début de vie. En effet, les nouveau-nés présentent une sensibilité particulièrement importante aux infections, de par leur système immunitaire toujours en développement et donc immature. Parmi les particularités de l’immunité néonatale, l’absence de cDCs CD11chigh CD8α+ durant la 1ère semaine de vie rend compte de l’incapacité du nouveau-né à développer des réponses de type Th1 et T CD8+ cytotoxiques, essentielles à la protection contre certains pathogènes comme Listeria monocytogenes (Lm). Mon travail de thèse a porté sur l’ontogénie des DCs conventionnelles CD11chigh CD8α+ et plus particulièrement sur la fonction de cette lignée de DCs en début de vie lors d’une infection par Lm. Au cours de cette étude, nous avons identifié, chez le nouveau-né, une population splénique de cDCs CD11chigh qui expriment les marqueurs CD24, CD205 et Clec9A mais pas le CD8α. Cette population, qui dépend du facteur de transcription Batf3, acquière le CD8α une fois transférée dans une souris adulte. Ces DCs néonatales, que nous nommerons DCs pre-CD8α Clec9A+, constituent donc les précurseurs des DCs CD8α+. L’étude fonctionnelle de ces DCs pre-CD8α Clec9A+ a montré qu’elles étaient capables de phagocyter Lm et de générer des réponses T CD8+ contre cette bactérie. De plus, ces cellules sécrètent de l’IL-12p40 et de manière unique de l’IL-10 en réponse à une stimulation par Lm. Par contre, contrairement aux cDCs CD8α+ adultes, nous n’avons observé aucune production d’IL-12p70 par les DCs pre-CD8α Clec9A+ en conditions physiologiques. Elles ne sécrètent pas non plus d’IL-23. Nous avons également montré que ces sécrétions d’IL-12p40 et d’IL-10 jouaient respectivement un rôle positif et négatif dans l’induction des réponses T CD8+ contre Lm. Ainsi, la génération des réponses T CD8+ contre Lm semble résulter, en début de vie, d’une balance entre la sécrétion de ces 2 cytokines aux propriétés antagonistes. Par ailleurs, nous avons démontré que ces cellules constituaient une cible privilégiée en vue d’améliorer les stratégies vaccinales en début de vie. En effet, l’administration à des nouveau-nés d’une construction anti-Clec9A/OVA, associée au poly(I:C), induit des réponses T CD8+ anti-Lm mémoires protectrices à l’âge adulte. Finalement, nous montrons que le TNF-α produit par les monocytes et les neutrophiles joue un rôle essentiel dans la génération des réponses T CD8+ en régulant notamment le statut et la fonction des DCs pre-CD8α Clec9A+ en début de vie. En effet, cette cytokine modifie, en faveur d’une production d’IL-12p40, la balance IL-12p40/IL-10 sécrétée par celles-ci. L’inhibition de la production d’IL-10 par le TNF-α pourrait s’expliquer au moins en partie par une inhibition de la β-caténine au sein des DCs pre-CD8α Clec9A+. En conclusion, nous avons caractérisé un précurseur des DCs CD8α+ biologiquement actif au sein de la rate du nouveau-né de 3 jours. Celui-ci représente une cible potentielle pour l’amélioration des stratégies vaccinales contre des bactéries intracellulaires ou des virus en début de vie, et ce pour autant que l’on puisse contrôler ses propriétés régulatrices.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine)info:eu-repo/semantics/nonPublishe
Etude de la différenciation des monocytes et des mécanismes moléculaires sous-jacents dans un contexte infectieux.
No full textLa réponse inflammatoire, initiée par des pathogènes ou des signaux de danger, est requise pour la mise en place de la réponse immune. Ce processus doit être étroitement régulé, au risque de conduire à des dommages tissulaires et à un état inflammatoire chronique. Les cellules du système phagocytaire mononucléé (MPS), comprenant les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, sont spécialisées dans la surveillance de leur environnement. Lors d’une infection, ces cellules produisent des cytokines inflammatoires suite à la reconnaissance de motifs moléculaires dérivés du pathogène (PAMPs), ce qui conduit à l’initiation et à la polarisation de la réponse immune adaptative. Les fonctions de ces cellules ne se limitent toutefois pas à la présentation antigénique puisqu'elles ont également un rôle de maintien de l’homéostasie, particulièrement important au niveau des tissus situés à l’interface avec l’environnement extérieur tels que la peau, les poumons et l’intestin. Au sein du MPS, les monocytes jouent un rôle majeur dans la défense contre les pathogènes. Ils sont rapidement recrutés sur les sites de l’inflammation où ils exercent des fonctions effectrices à la fois pro-inflammatoires et régulatrices. Les mécanismes moléculaires qui contrôlent ce système dynamique et extrêmement plastique ne sont pas élucidés à ce jour. L’objectif de ce travail a été de caractériser le processus de différenciation qui se produit au sein des monocytes Ly6Chi dans le contexte d’une infection orale aigue à T. gondii, d’évaluer le degré d’hétérogénéité éventuel au sein de cette population en fonction de son environnement, et de déterminer les évènements moléculaires qui se produisent in vivo lors de la différenciation des monocytes en réponse à l’inflammation. Au cours de ce travail, nous avons observé, à l’aide de cytométrie en flux et d’analyses de RT-qPCR sur cellules individuelles, que les monocytes de la moelle osseuse ou qui sont recrutés au niveau de la rate ou de la lamina propria de souris infectées présentaient des états d’activation et des profils d’expression génique distincts. Nous montrons également, sur base d’analyses de l’accessibilité de la chromatine par ATAC-seq que l’acquisition séquentielle de fonctions effectrices, telles que la capacité à produire de l’interleukine-27, est accompagnée de vagues de programmation épigénétiques distinctes, la première se produisant dans la moelle osseuse de façon dépendante des facteurs de transcription (FT) STAT1/IRF1, et la seconde ayant lieu en périphérie, sous le contrôle de AP-1 et de NF-B.Doctorat en Sciencesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe
The TNF receptor and Ig superfamily members form an integrated signaling circuit controlling dendritic cell homeostasis.
No full textDendritic cells (DC) constitute the most potent antigen presenting cells of the immune system, playing a key role bridging innate and adaptive immune responses. Specialized DC subsets differ depending on their origin, tissue location and the influence of trophic factors, the latter remain to be fully understood. Myeloid-associated lymphotoxin-beta receptor (LTbetaR) signaling is required for the local proliferation of lymphoid tissue DC. This review focuses on the LTbetaR signaling cascade as a crucial positive trophic signal in the homeostasis of DC subsets. The noncanonical coreceptor pathway comprised of the immunoglobulin (Ig) superfamily member, B and T lymphocyte attenuator (BTLA) and TNFR superfamily member, herpesvirus entry mediator (HVEM) counter regulates the trophic signaling by LTbetaR. Together both pathways form an integrated signaling circuit achieving homeostasis of DC subsets.Journal ArticleResearch Support, N.I.H. ExtramuralResearch Support, Non-U.S. Gov'tReviewSCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe
B-cell response in primary human cytomegalovirus infection during pregnancy
No full textL'infection par le cytomégalovirus humain (HCMV) est une cause majeure de mortalité chez les patients immunodéprimés et représente la première cause d'infection congénitale. HCMV est un virus complexe qui s'est adapté au système immunitaire humain en développant de multiples mécanismes d'évasion. L'infection primaire à HCMV est associée à une réplication virale prolongée avant l'établissement de la latence. Il a été montré que cette intense réplication lors de la phase initiale de l'infection était associée à une épuisement fonctionnel des lymphocytes T CD4 spécifiques du virus. Alors que les anticorps jouent un rôle dans la limitation de la dissémination virale et la prévention de l'infection à HCMV, les réponses des lymphocytes B sont peu caractérisées. Dans le présent travail, nous avons étudié l'impact de l'infection à HCMV sur le phénotype et la fonctionnalité des sous-populations de LB du sang circulant chez une cohorte de femme enceintes avec une primo-infection par HCMV en utilisant comme contrôles des sujets sains séropositifs et séronégatifs pour HCMV ainsi que des femmes enceintes séronégatives. Nous montrons que l'infection primaire par HCMV induit une expansion significative et prolongée de deux sous-populations de LB :les LB mémoires activés (CD27+CD21low) et mémoires atypiques (CD27-CD21low), précédemment décrites lors d'infection chroniques. Les LB mémoires atypiques démontrent des signes d'épuisement fonctionnel comme en témoigne une expression élevée de récepteurs inhibant le BCR et une moindre réponse à la stimulation in vitro mesurée par la production de TNF-α. Les expansions de ces deux sous-populations sont corrélées entre elles et liées à la virémie. Ces résultats contribuent à la compréhension de la régulation des réponses des LB lors d'infections virales, en montrant que l'épuisement fonctionnel de LB, précédemment décrit lors d'infections chroniques, peut également survenir lors d'infections primaires.Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'acquisition des réponses B mémoires spécifiques de HCMV dirigées contre la principale glycoprotéine de surface, la glycoprotéine B (gB), et deux polypeptides du tégument. Lors de l'infection primaire par HCMV, la production d'anticorps neutralisant le virus, dirigés contre les glycoprotéines d'enveloppe, est retardée par rapport aux anticorps dirigés contre le tégument qui sont non neutralisant. Nous montrons que le phénotype des LB mémoires spécifiques de gB est différent de celui des LB mémoires spécifiques du tégument. La majorité des LB mémoires spécifiques de gB exprime un phénotype CD27+CD21+ alors que la majorité de ceux du tégument exprime le phénotype CD27+CD21low. Nous montrons par la suite chez des sujets sains que ces deux sous-populations de LB mémoires présentent des différences phénotypiques, au niveau de l'expression de récepteurs liés au "trafficking" cellulaire ainsi qu'au niveau de la fonctionnalité. Les LB mémoires CD21low, contrairement au LB mémoires CD21high, expriment des taux bas des récepteurs CXCR5 et CCR7, qui permettent la migration vers les centres germinatifs, mais des taux élevés de CD11c promouvant la migration vers les tissus périphériques. Après stimulation in vitro, les LB mémoires CD21low vont avoir une capacité de production d'immunoglobulines immédiate mais une réponse proliférative plus faible comparée aux LB mémoires CD21+. Nous démontrons la relevance de cette division des LB mémoires sur base de l'expression du CD21 dans un modèle de vaccination de rappel contre la toxoïde tétanique (TT). Après rappel, nous observons une expansion significative de LB mémoires spécifiques de la TT exprimant un phénotype CD27+CD21lowCXCR5lowCD11chigh. Nous proposons ainsi un nouveau mécanisme de manipulation des réponses humorales par des pathogènes qui se traduit par une limitation de l'induction de réponses B effectrices. Nos travaux permettraient également une meilleure approche des réponses B mémoires physiologiques chez l'homme en proposant une classification des LB mémoires basées sur leur fonctionnalité et leur phénotype.Human cytomegalovirus (HCMV) infection is a major cause of mortality in immunocompromised patients and is the first cause of congenital infection worldwide. HCMV is a complex virus that has developed multiples immune evasions mechanisms during its co-evolution with mankind. Although often asymptomatic, primary HCMV infection is associated with an intense and prolonged viral replication. It has been previously shown that this intense viral replication is associated with functional exhaustion of virus-specific CD4+ T cells. Although neutralizing antibodies limits viral dissemination and play a role in the prevention of HCMV infection, B cell responses during HCMV infection have been poorly studied so far.In this work, we have studied the impact of HCMV infection on the phenotype and functionality of peripheral-blood B cell subsets in a cohort of pregnant women with a primary HCMV infection. Controls were healthy seronegative and seropositive HCMV donors and HCMV seronegative pregnant women. We show that primary HCMV infection induces a significant and prolonged expansion of two B-cell subsets, previously described in chronic infections :activated memory B cells (MBC) (CD27+CD21low) and atypical MBC (CD27-CD21low). Atypical MBC display signs of functional exhaustion with increased expression of inhibitory receptors and a lower response to in vitro stimulation as assessed by TNF-α production. Expansion of these two subsets are correlated and higher in subjects with detectable viremia. These results contribute to the understanding of the regulation of B cell responses during viral infections and indicate that B cell exhaustion, previously described during chronic infections, can be observed in primary infection.Next, we have characterized the acquisition of HCMV-specific B cell responses directed against envelope glycoprotein B (gB) and two tegument polypeptides (pp150 and pp52). During primary HCMV infection, the production of neutralizing antibodies targeting envelope glycoproteins is delayed when compared to non-neutralizing anti-tegument antibodies. We show that gB and tegument-specific MBC have distinct phenotype during primary HCMV infection. The majority of gB-specific MBC have a CD27+CD21+ phenotype while the majority of tegument-specific MBC have a CD27+CD21low phenotype. We show that CD27+CD21+ and CD27+CD21low MBC express different pattern of chemokine receptors pattern but also have distinct functionality. CD27+CD21low MBC, on the contrary to CD27+CD21+ MBC, express low levels of CXCR5 and CCR7 that favor migration to lymph nodes and germinal centers but express high levels of CD11c that promotes migration to inflammatory tissues.In vitro stimulation of sorted subsets of healthy individuals indicates that CD27+CD21low MBC have higher capacity of immediate immunoglobulin production but a lower proliferative potential as compared to CD27+CD21+ MBC. We further show the relevance of a division of MBC subsets based on CD21 expression in a model of TT booster immunization. Following booster immunization, a significant expansion of TT-specific MBC expressing the phenotype CD27+CD21lowCXCR5lowCD11chigh is observed. We propose that HCMV manipulates the host humoral response by limiting the induction of gB-specific CD27+CD21low "effector" MBC. Our work also indicates that human MBC physiological responses should be studied according to their respective phenotype and functions.Doctorat en Sciences médicalesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe
Escape mechanisms of African trypanosomes : why trypanosomosis is keeping us awake
No full textAfrican trypanosomes have been around for more than 100 million years, and have adapted to survival in a very wide host range. While various indigenous African mammalian host species display a tolerant phenotype towards this parasitic infection, and hence serve as perpetual reservoirs, many commercially important livestock species are highly disease susceptible. When considering humans, they too display a highly sensitive disease progression phenotype for infections with Trypanosoma brucei rhodesiense or Trypanosoma brucei gambiense, while being intrinsically resistant to infections with other trypanosome species. As extracellular trypanosomes proliferate and live freely in the bloodstream and lymphatics, they are constantly exposed to the immune system. Due to co-evolution, this environment however no longer poses a hostile threat, but has become the niche environment where trypanosomes thrive and obligatory await transmission through the bites of tsetse flies or other haematophagic vectors, ideally without causing severe side infection-associated pathology to their host. Hence, African trypanosomes have acquired various mechanisms to manipulate and control the host immune response, evading effective elimination. Despite the extensive research into trypanosomosis over the past 40 years, many aspects of the anti-parasite immune response remain to be solved and no vaccine is currently available. Here we review the recent work on the different escape mechanisms employed by African Trypanosomes to ensure infection chronicity and transmission potential
African Trypanosomes undermine humoral responses and vaccine development : link with inflammatory responses?
No full textAfrican trypanosomosis is a debilitating disease of great medical and socioeconomical importance. It is caused by strictly extracellular protozoan parasites capable of infecting all vertebrate classes including human, livestock, and game animals. To survive within their mammalian host, trypanosomes have evolved efficient immune escape mechanisms and manipulate the entire host immune response, including the humoral response. This report provides an overview of how trypanosomes initially trigger and subsequently undermine the development of an effective host antibody response. Indeed, results available to date obtained in both natural and experimental infection models show that trypanosomes impair homeostatic B-cell lymphopoiesis, B-cell maturation and survival and B-cell memory development. Data on B-cell dysfunctioning in correlation with parasite virulence and trypanosome-mediated inflammation will be discussed, as well as the impact of trypanosomosis on heterologous vaccine efficacy and diagnosis. Therefore, new strategies aiming at enhancing vaccination efficacy could benefit from a combination of (i) early parasite diagnosis, (ii) anti-trypanosome (drugs) treatment, and (iii) anti-inflammatory treatment that collectively might allow B-cell recovery and improve vaccination
Experimental African Trypanosome Infection by Needle Passage or Natural Tsetse Fly Challenge Thwarts the Development of Collagen-Induced Arthritis in DBA/1 Prone Mice via an Impairment of Antigen Specific B Cell Autoantibody Titers.
No full textCollagen-induced arthritis is a B cell-mediated autoimmune disease. Recently published studies have demonstrated that in some rare cases pathogens can confer protection from autoimmunity. Trypanosoma brucei parasites are tsetse fly transmitted extracellular protozoans causing sleeping sickness disease in humans and Nagana in livestock in sub-Saharan endemic areas. In the past, we demonstrated that trypanosome infections impair B cell homeostasis and abolish vaccine-induced protection against unrelated antigens. Hence, here we hypothesized that trypanosome infection can affect the onset of CIA by specifically dampening specific B-cell responses and type II collagen antibody titers in DBA/1 prone mice. We observed a substantial delay in the onset of collagen-induced arthritis in T. brucei-infected DBA/1 mice that correlates with a drastic decrease of type II collagen titers of the different IgG isotypes in the serum. Treatment of infected mice with Berenil, a trypanocidal drug, restored the development of CIA-associated clinical symptoms. Interestingly, these data were confirmed by the challenge of immunized DBA/1 prone mice with T. brucei-infected tsetse flies. Together, these results demonstrate that T. brucei infection is impairing the maintenance of the antigen specific plasma B cell pool driving the development of CIA in DBA/1 prone mice
Normal development and function of dendritic cells in mice lacking IDO-1 expression.
No full textDendritic cells (DCs) have been shown to express the tryptophan catabolizing enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1), a protein presently thought to exert dual and possibly contrasting effects on the immune response. Depletion of tryptophan and release of tryptophan catabolites have been shown to exert a tolerogenic influence on T cell responses, while the IDO enzymatic activity has been recently suggested to promote DC maturation. In this report, we have explored the putative role of IDO-1 in regulating DC biology by analyzing DC development and function from IDO-1 deficient mice. In keeping with previous observations, lack of IDO-1 expression was found to affect in vitro DC generation from bone mouse precursors cultured in the presence of GM-CSF. However, change in growth factor (Flt3L) and/or culture conditions (low-adherence vessels) abolished the difference observed between wt (wild type) and IDO-1-deficient, in vitro generated DCs. Moreover, IDO-1-deficient mice displayed a normal DC compartment in vivo, suggesting that IDO-1 does not play a significant role in DC development and function in vivo. Collectively, these observations suggest that despite a possible role for IDO-1 expression in regulating DC differentiation in vitro under commonly used culture conditions, IDO-1 is largely dispensable for DC development and function in vivo.Journal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tinfo:eu-repo/semantics/publishe
- …
