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Impact of 5’terminally deleted RNA forms of group-B enterovirus on their pathogenicity and on type 1 interferon response in cardiomyocytes and pancreatic beta cells in vivo and in vitro

Author: Callon Domitille
Publication venue
Publication date: 18/01/2023
Field of study

Des ARN génomiques d’entérovirus-B tronqués en région 5’terminale non codante (EVB-TD) ont été associés à des myocardites aigues, des cardiomyopathies dilatées chroniques et au diabète de type 1. La pathogenèse n’est pas élucidée. Nous avons étudié chez la souris DBA/2J et dans des cultures de cardiomyocytes et de cellules bêta pancréatiques, l’impact de ces EVB-TD sur les activités de réplication virale, la réponse interféron de type 1 (IFN-1) et les fonctions des cellules cibles. Au cours de l’infection par le virus Coxsackie B3/28 (CVB3) nous avons montré l’émergence et le maintien d’une population virale majoritaire tronquée de 50 nucléotides en région 5’terminale (CVB3-TD50) aux phases aigue puis persistante, dans le cœur et le pancréas, avec respectivement une dégradation de la dystrophine et une diminution de l’expression d’insuline. La transfection d’ARN viraux synthétiques CVB3-TD50 chez la souris et dans des cardiomyocytes humains nous a permis de démontrer leur capacité à moduler l’activation de la voie IFN-1. De plus, leur transfection dans les cellules bêta pancréatiques a montré leur rôle dans la diminution du métabolisme de l’insuline. En conclusion, nos résultats montrent que l’émergence précoce et le maintien de formes majoritaires et réplicatives de CVB3-TD50 module l’activation de la voie IFN-1, favorisant le développement d’une infection persistante associée à un dysfonctionnement des cellules cardiaques et bêta pancréatiques.Enterovirus-B genomic RNA deleted in the 5'terminal non-coding region (EVB-TD) have been associated with acute myocarditis, chronic dilated cardiomyopathy and type 1 diabetes. The pathogenesis is not elucidated. In DBA/2J mice and in cultured cardiomyocytes and pancreatic beta cells, we studied the impact of these EVB-TD on viral replication activities, type 1 interferon (IFN-1) response and target cell functions. During infection with a Coxsackievirus B3/28 (CVB3), we showed the emergence and maintenance of a dominant viral population deleted of 50 nucleotides in the 5'terminal region (CVB3-TD50) at acute and persistent phases, in the heart and pancreas, with respectively a degradation of dystrophin and a decrease in insulin expression. The transfection of synthetic CVB3-TD50 viral RNA in mice and in human cardiomyocytes demonstrated their capacity to modulate the activation of the IFN-1 pathway. In addition, their transfection into pancreatic beta cells showed their role in decreasing insulin metabolism. In conclusion, our results show that the early emergence and maintenance of dominant and replicative forms of CVB3-TD50 modulates the activation of the IFN-1 pathway, leading to the development of a persistent infection associated with cardiac and pancreatic beta cell dysfunctions

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