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sj-docx-1-tar-10.1177_17534666221110354 – Supplemental material for Incidence and risk factors of anastomotic complications after lung transplantation
No full textSupplemental material, sj-docx-1-tar-10.1177_17534666221110354 for Incidence and risk factors of anastomotic complications after lung transplantation by Agathe Delbove, Thomas Senage, Pierre Gazengel, Adrien Tissot, Philippe Lacoste, Laurent Cellerin, Christian Perigaud, Isabelle Danner-Boucher, Arnaud Cavailles, Thierry Lepoivre, Antoine Mugniot, Johanna Nicolet, Delphine Horeau-Langlard, Nicolas Groleau, Yannick Fedun, Bertrand Rozec, Antoine Magnan, Jean-Christian Roussel and François-Xavier Blanc in Therapeutic Advances in Respiratory Disease</p
Evaluation of the therapeutic potential of inhibitors of the phosphatase complex PP1c/GADD34 on the integrated stress response during extracorporeal circulation
No full textLa circulation extracorporelle (CEC) est une procédure gold standard en chirurgie cardiaque permettant la suppléance de la fonction cardio-pulmonaire. Le contact entre le sang et les surfaces du circuit initie une inflammation à l’origine d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique et dérégulation de l’homéostasie. Les conséquences associées peuvent entraîner une dysfonction multi-organe chez les patients. Dans ce contexte, il devient urgent de développer de nouveaux moyens pharmacologiques permettant de réduire les conséquences d’une CEC. La modulation de de la voie de réponse au stress (ISR), voie de réponse au stress ubiquitaire serait une approche prometteuse ayant déjà fait ses preuves dans d’autres pathologies. L’activation de l’ISR permet la mise en place d’une réponse cellulaire orientée vers la résolution des stress. L’objectif de ma thèse a été d’évaluer le potentiel effet thérapeutiques de petites molécules inhibitrice du complexe de phosphatase GADD34/PP1c, responsable de la terminaison de l’ISR. Pour cela un modèle de rat mimant une CEC et ses conséquences a été mis au point. La pertinence de ce modèle a été d’abord validé pour un usage préclinique par un monitorage hémodynamique et biochimique et par comparaison des paramètres biochimique avec ceux trouvés chez l’Homme. Enfin, nous avons mis en évidence des effets bénéfiques hémodynamiques, pulmonaires, rénaux, cérébraux après l’administration des molécules, associés à un effet anti-inflammatoire sur ce modèle. Ces effets et les mécanismes associés sont en cours de caractérisation.Cardiopulmonary bypass (CPB) is a gold standard procedure in cardiac surgery that aim to replace cardio-pulmonary function. The blood contact with the extrinsic elements of the circuit promotes inflammation leading to a systemic inflammatory response syndrome and homeostasis dysregulation. The consequences of this deregulation can lead to multi-organ dysfunction. In this context, there is an urgent need to develop new pharmacological approach to reduce the consequences of CPB. Modulation of the ubiquitous stress response pathway (ISR) is a promising approach that has already been proven in other pathologies. ISR activation allows an adapted cellular response for the resolution of stress. The aim of my thesis was to evaluate the therapeutic effect of inhibitors of the GADD34/PP1c phosphatase complex responsible for the termination of ISR. To this purpose, a rat model mimicking CPB was developed. The relevance of this model was first validated for preclinical use by hemodynamic and biochemical monitoring and by comparison to parameters found in humans. Finally, we have demonstrated beneficial effects on hemodynamic, pulmonary, renal, and cerebral parameters after administration of the compounds, associated with an antiinflammatory effect on this model. These effects and the associated mechanisms are currently being under investigation
Interest of O-GlcNAcylation stimulation in the early management of hemorrhagic and septic shock
No full textL'état de choc se définit comme une insuffisance circulatoire aigue aboutissant à une hypoxie tissulaire. Les chocs septique et hémorragique sont les deux types de choc les plus fréquents et sont responsables respectivement de 11 et 1,9 million de décès chaque année dans le monde. Du fait de l'usage de traitements symptomatiques face à ces pathologies complexes, la mortalité des états de choc reste élevée. La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle émergente notamment impliquée dans la réponse au stress et la survie cellulaire. Les objectifs de ma thèse ont été d'étudier si une stimulation de la O-GlcNAcylation est bénéfique dans la prise en charge précoce des chocs septique et hémorragique, mais également d'identifier les mécanismes associés. Pour cela, des modèles de rat en choc septique ou hémorragique ont été mis au point et traités ou non avec du NButGT, molécule permettant de stimuler les niveaux de O-GlcNAcylation. Nous avons pu démontrer que le traitement au NButGT augmente les niveaux de O-GlcNAcylation et que cette augmentation est associée à une amélioration de l'état de santé des animaux et ceux dans les deux modèles. Une approche de O-GlcNAcylomique nous a permis d'identifier des protéines O-GlcNAcylées d'intérêt. En conclusion, la O-GlcNAcylation semble être une piste thérapeutique intéressante dans les états de choc septique et hémorragique. L'identification des mécanismes bénéfiques associés à la stimulation de la O-GlcNAcylation est une perspective majeure.Shock is defined as an acute circulatory failure leading to tissue hypoxia. Septic and hemorrhagic shock are the two most common types of shock and are responsible for 11 and 1.9 million deaths respectively each year worldwide. Due to the use of symptomatic treatments for these complex pathologies, the mortality of shock states remains high. O-GlcNAcylation is an emerging posttranslational modification notably involved in stress response and cell survival. The aims of my thesis were to study whether the stimulation of O-GlcNAcylation is beneficial in the early management of septic and hemorrhagic shock and to identify the associated mechanisms. For this purpose, rat models in septic or hemorrhagic shock were developed and treated or not with NButGT, a molecule which stimulate O-GlcNAcylation levels. We were able to demonstrate that treatment with NButGT increases O-GlcNAcylation levels and that this increase is associated with an improvement in the health status of the animals in both models. An O-GlcNAcylomic approach allowed us to identify O-GlcNAcylated proteins of interest. ln conclusion, O-GlcNAcylation appears to be an interesting therapeutic approach in septic and hemorrhagic shock. The identification of beneficial mechanisms associated with the stimulation of O-GlcNAcylation is a major perspective
Roles of 0-GIcNAcylation in development and stress response : new perspectives in pediatrics
No full textLa 0-GIcNAcylation est une modification post-traductionnelle liée au métabolisme et impliquée dans la réponse au stress et la survie cellulaire. La stimulation aiguë de la 0-GIcNAcylation est bénéfique dans différentes situations de réponses inflammatoires chez le rat adulte. Les jeunes, rarement étudiés, sont davantage concernés par ces situations or la physiopathologie et le métabolisme évoluent au cours du développement ce qui pourrait impacter la réponse au traitement. Dans un premier temps, j'ai étudié l'impact de l'âge sur les niveaux de 0-GIcNAcylation et l'expression des enzymes clés dans différents organes à différents âges chez le rat. Les résultats obtenus démontrent que les niveaux de 0-GIcNAcylation sont plus élevés chez le jeune rat. Afin d'évaluer l'impact de ces différences sur la réponse au stress dans plusieurs situations de décompensation cardiaque associées à une réponse inflammatoire, j'ai étudié l'impact de l'augmentation des niveaux de 0-GIcNAcylation dans un modèle de choc septique chez le jeune rat (juste après sevrage). J'ai également mis en place des biocollections de sang et de tissus cardiaques Humains chez des enfants sains, en choc septique et au cours de la circulation extracorporelle CEC. Nous avons démontré que le NButGT est associé à une amélioration des dysfonctions d'organes et une augmentation de la survie. Une approche de 0- GIcNAcylomique nous a permis d'identifier des protéines 0-GIcNAcylées d'intérêt dont l'ATP citrate lyase et l'anhydrase carbonique. L'étude de cette modification post-traductionnelle à la période péri-natale et l'identification des mécanismes bénéfiques associés à la stimulation de la 0-GIcNAcylation constituent des avancées majeures.0-GIcNAcylation is a post-translational modification linked to metabolism and involved in the stress response and cell survival. Acute stimulation of O-GIcNAcylation is beneficial in various inflammatory response situations in adult rats. The young, who are rarely studied, are more concerned by these situations, and pathophysiology and metabolism evolve during development, which could have an impact on the response to treatment. Firstly, I studied the impact of age on 0-GIcNAcylation levels and the expression of key enzymes in different organs at different ages in rats. The results show that 0-GIcNAcylation levels are higher in young rats. In order to assess the impact of these differences on the stress response in several situations of cardiac failure associated inflammatory response, I studied the effect of increased 0-GIcNAcylation levels in a young rat model of septic shock (just after weaning). I also set up biocollections of human blood and cardiac tissue in healthy children, in septic shock and during extracorporeal circulation. We have shown that NButGT is associated with an improvement in organ dysfunction and an increase in survival. An 0-GIcNAcylomics approach in various situations has enabled us to identify 0-GIcNAcylated proteins of interest, including ATP citrate lyase and carbonic anhydrase. The study of this post-translational modification in the peri-natal period and the identification of beneficial mechanisms associated with the stimulation of 0-GIcNAcylation constitute major advances
Characterization of candidate biomarkers or therapeutic targets emerging from secretome analysis during septic shock : a translational approach
No full textLe choc septique est un syndrome inflammatoire systémique associé à une insuffisance circulatoire et une défaillance organique, entraînant un décès toutes les 3 secondes dans le monde. Aucun biomarqueur précoce, sensible et spécifique ne permet d’améliorer la prise en charge des patients en choc septique. Le sécrétome correspond aux protéines sécrétées par une cellule, un tissu ou un organisme dans des conditions données. Il est facilement accessible dans le plasma et peut être étudié par une approche protéomique non-ciblée. Les objectifs de ma thèse ont été d’identifier des biomarqueurs dans le sécrétome de modèle expérimental et spontané de sepsis ainsi que de patients atteints de pneumonie virale. Pour cela, un modèle murin de choc endotoxémique a été utilisé pour valider l'enrichissement des protéines de faibles abondances dans le plasma par le ProteoMiner® dans le but d’identifier des protéines dérégulées au cours du développement de la pathologie. Compte tenu des limitations du transfert à l'Homme avec ce modèle expérimental, nous avons utilisé un modèle équin de sepsis spontané plus proche de la physiopathologie humaine. Un score diagnostique du sepsis équin a été développé pour être capable de stratifier efficacement les patients et de réaliser des études robustes et reproductibles. En utilisant ce score, des chevaux en sepsis ont pu être sélectionnés et leur sécrétome plasmatique analysé pour identifier des biomarqueurs candidats. Cette approche a également été utilisée pour identifier des biomarqueurs de la pneumonie virale chez l'Homme, démontrant ainsi que le sécrétome plasmatique peut servir de source de biomarqueurs pour le sepsis et pour d'autres pathologies.Septic shock is a systemic infiammatory response syndrome associated with circulatory failure leading to organ dysfunction. It is associated with one death every 3 seconds worldwide. Currently, there is no early, sensitive and specifie biomarker available to improve the management of patients in septic shock. The secretome is the set of proteins secreted by a cell, a tissue or an organism at a given time and under certain conditions. It is easily accessible from plasma and can be studied by a nontargeted proteomics approach. The objectives of my thesis were to study and identify biomarkers in the secretome of experimental and spontaneous models of sepsis as well as of patients with viral pneumonia. For this purpose, a rat model of endotoxemic shock was used to validate the enrichment of low abundance proteins For this purpose, a rat model of endotoxemic shock was used to validate the enrichment of low abundance proteins in plasma by ProteoMiner® in order to identify deregulated proteins during the development of the pathology. The transfer to humans being complicated with regard to the model used, we used a model of equine spontaneous sepsis doser to the pathophysiology of humans. A diagnostic score for equine sepsis was developed to be able to accurately stratify patients and perform robust and reproducible studies. Based on this score, horses with sepsis were selected and their plasma secretome analyzed to identify candidate biomarkers. This approach has also been used to identify biomarkers for viral pneumonia in humans, demonstrating that the plasma secretome can serve as a source of biomarkers for sepsis and other diseases
MISE EN EVIDENCE DU RECEPTEUR BETA 3-ADRENERGIQUE DANS DIFFERENTS LITS VASCULAIRES HUMAINS
No full textNANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Les récepteurs b3-adrénergiques dans le système cardiovasculaire (rôles physiopathologiques et implications thérapeutiques)
No full textMon travail de thèse s est articulé autour de plusieurs projets complémentaires concernant le récepteur b3-adrénergique (b3-AR) dans le système cardiovasculaire. Nous avons identifié la présence de récepteurs b3-ARs sur l endothélium de l artère mammaire interne humaine, artère utilisée pour la revascularisation myocardique. Leur stimulation induit une vasodilatation dépendante de la voie du monoxyde d azote (NO). Ces récepteurs pourraient avoir un intérêt dans la prévention du vasospasme après pontage aortocoronarien. Actuellement, les cibles cellulaires des effets d un b-bloquant de 3ème génération efficace dans l hypertension artérielle et l insuffisance cardiaque, le nébivolol, étant mal connues, nous avons démontré qu il active les récepteurs b3-ARs à la fois dans l aorte thoracique de rat et dans le myocarde humain. La surexpression du récepteur b3-AR grâce à un vecteur adénoviral conduit à des effets pro-angiogéniques dans différents modèles expérimentaux. Dans le choc endotoxémique, la vasodilatation b3-AR est diminuée et peut être partiellement compensée par une potentialisation de la réponse induite par les récepteurs b1- et b2-ARs. L ensemble de ces résultats suggère un rôle potentiel des récepteurs b3-ARs dans différentes pathologies cardiovasculaires.My work of thesis was articulated around several complementary projects concerning the b3-adrenoceptor (b3-AR) in the cardiovascular system. We identified the presence of b3-ARs on internal mammary artery endothelium, an artery used as graft for the myocardial revascularisation. Their stimulation induces a vasodilation dependent of nitric oxyde (NO). These receptors could prevent vasospasm after coronary artery bypass surgery. Currently, the cellular targets of a third generation b-blocker efficient in systemic hypertension and heart failure, nebivolol, being poorly characterised, we shown that it activates b3-ARs both in rat thoracic aorta and in human myocardium. The overexpression of b3-AR by using an adenoviral vector, leads to pro-angiogenic effects in various angiogenesis assays. In endotoxemic shock, the b3-AR induced vasodilation is decreased, and is partly compensed by b1- and b2-AR activity potentialisation. Taken together theses results highlight the potential role of b3-AR in various cardiovascular diseases.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF
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