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Načrtovanje mehanskih lastnosti elastomerov polimlečne kisline s kemijskim premreževanjem
No full textHistologic Assessment of Drug-Eluting Grafts Related to Implantation Site
No full textDrug-eluting vascular prostheses represent a new direction in vascular surgery to reduce
early thrombosis and late intimal hyperplasia for small calibre grafts. Subcutaneous implantation in
rats is a rapid and cost-effective screening model to assess the drug-elution effect and could, to some
extent, be useful to forecast results for vascular prostheses. We compared biological and histological
responses to scaffolds in different implantation sites. Polycaprolactone (PCL), paclitaxel-loaded
PCL (PCL-PTX) and dexamethasone-loaded PCL (PCL-DXM) electrospun scaffolds were implanted
subcutaneously and in an infrarenal abdominal aortic model in rats for up to 12 weeks. At the
conclusion of the study, a histological analysis was performed. Cellular graft invasion revealed
differences in the progression of cellular infiltration between PCL-PTX and PCL/PCL-DXM groups in
both models. Cell infiltration increased over time in the aortic model compared to the subcutaneous
model for all groups. Cell counting revealed major differences in fibroblast, macrophage and
giant cell graft colonisation in all groups and models over time. Macrophages and giant cells
increased in the PCL aortic model; whereas in the subcutaneous model these cell types increased
only after three weeks or even decreased in the drug-eluting PCL groups. Other major findings were
observed only in the aortic replacement such as extracellular matrix deposition and neo-angiogenesis.
The subcutaneous implant model can be used for screening, especially when drug-eluting effects are
studied. However, major histological differences were observed in cell type reaction and depth of
cell penetration compared to the aortic model. Our results demonstrate that the implantation site is
a critical determinant of the biological response
New copolymers based on poly(dopamine) for the sustained delivery of active pharmaceutical ingredient to the eye by intravitreal administration
No full textLes maladies oculaires sont un problème de santé publique majeur. Actuellement, la recherche se focalise sur l’élaboration de formulations à base de polymère permettant la libération prolongée de principe actifs par administration intravitréenne pour le traitement des pathologies rétiniennes. A ce jour, un seul implant dégradable contenant une petite molécule est commercialisé, et aucune formulation polymère viable pour la libération de protéine n’est disponible sur le marché. L’objectif est de créer des implants solides et des solutions gélifiantes in-situ à base de poly(éthylène glycol) (PEG) et/ou poly(ε-caprolactone) (PCL) (approuvés par la Food and Drug Administration) fonctionnalisée par de la poly(dopamine) (PDA) (utilisé dans les traitements du cancer) en exploitant les interactions PDA – principe actif. Les implants à base de PCL et de PCL-g-PDA sont obtenus par compression à chaud. Les études in vitro montrent que les implants sont dégradables et sont non-cytotoxiques. Les cinétiques de libération sont modulées en ajustant le ratio entre la PCL et la PCL-g-PDA et en fonction de la nature de la molécule chargée. Les implants de PCL-g-PDA permettent une libération prolongée pendant plus de 5 mois sans retardement. Les solutions gélifiantes à base de PCL-b-PEG-b-PCL et/ou (PCL-g-PDA)-b-PEG-b-(PCL-g-PDA) sont formulées dans du PEG de faible masse molaire et de l’eau afin de solubiliser les copolymères et l’anticorps. Elles permettent l’injectabilité à travers une fine aiguille, la stabilité des composés. Les études de libération in vitro montrent une libération de l’anticorps en 3 jours. Ces deux stratégies ouvrent des perspectives quant à la poursuite du développement industriel de systèmes polymère novateur d’administration oculaire pour la libération des principes actifs.The ocular diseases are a major public health issue. More than 216 million people are visually impaired and another 36 million people are estimated to be blind worldwide. Currently, research is focusing on formulations providing sustained delivery of active pharmaceutical ingredient (APIs) using intravitreal administration for the treatment of retinal pathologies. At present, only one biodegradable implant loaded with small API is commercially available (Ozurdex™), and no commercial polymeric formulation is found for the delivery of large API. Consequently, this project focuses on the development of new solid implants or in-situ gelling formulations based on poly(ethylene glycol) (PEG) and/or poly(ε-caprolactone) (PCL) (approved by the Food and Drug Administration) functionalized with poly(dopamine) (PDA) (already used in cancer treatment) by exploiting PDA-API interactions. The PCL and PCL-g-PDA implants are obtained by hot compression. The in vitro studies show the degradability and the non-cytotoxicity (L929 and ARP19 cells lines) of the implants. To modulate the release kinetics, the PCL and PCL-g-PDA proportion and the nature of the small molecule are adjusted. The PCL-g-PDA implants allow the release over 5 months without lag time. The liquid formulations based on PCL-b-PEG-b-PCL and/or (PCL-g-PDA)-b-PEG-b-(PCL-g-PDA) are formulated in small molecular weight PEG and water to enhance the solubility of the components. They allow injectability through small 30G needle and stability of the antibody. The in vitro release studies show the release of the antibody within 3 days. The two strategies open perspectives for the development of innovative ocular drug delivery copolymer systems
Copolymères doubles hydrophiles dégradables pour applications en santé
No full textLes copolymères amphiphiles dégradables à base de poly (éthylène glycol) PEG et de polyesters aliphatiques (poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)) sont largement utilisés dans les applications médicales en raison de leur innocuité et leur acceptation par les autorités de santé. Cependant leur capacité à répondre aux enjeux auxquels sont confrontés les nanomédicaments (ciblage, réponse programmée etc…) est limitée du fait de l’absence de groupes fonctionnels. Pour pallier cette limitation, ce travail de thèse s’intéresse aux voies de modification post-polymérisation de copolymères amphiphiles PEG-b-PCL donnant un accès simple à des familles de copolymères à blocs double hydrophiles (DHBC) dégradables. Nous nous intéressons en particulier à la synthèse de DHBC en trois étapes incluant une étape de photoaddition thiol-yne qui permet à partir d’un même précurseur macromoléculaire la synthèse de familles de DHBC à bloc PEG et blocs PCL fonctionnalisés en chaîne latérale à caractère neutre, cationique ou anionique. Le potentiel de ces DHBC pour la formulation d’actifs au sein de nanosystèmes de libérations pH-répondants est tout d’abord évalué à l’aide d’un anti-cancéreux à large spectre d’activité antitumorale. Dans un second temps, la formulation de micelles de complexes polyioniques tripartites de siRNA pour application en thérapie génique à partir de DHBC anioniques est étudiée. Enfin, la préparation de nanocomplexes DHBC/gadolinium pour imagerie médicale par résonance magnétique nucléaire (IRM) est abordée.Biodegradable amphiphilic copolymers based on poly(ethylene glycol) PEG and aliphatic polyesters (poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)) are widely used in medical applications due to their safety and their acceptance by health authorities. However, their ability to address the challenges faced by the nanomedicines (targeting, programmed response etc…) is limited due to the absence of functional groups. To overcome this limitation, this work focuses on the post-polymerization modification strategies of amphiphilic PEG-b-PCL giving easy access to families of degradable double hydrophilic block copolymers (DHBC). We are particularly interested in the three-step synthesis of DHBC including a thiol-yne photoaddition step which allows, starting from the same macromolecular precursor, the synthesis of DHBC families composed of PEG blocks and side chain functionalized PCL blocks with a neutral, cationic or anionic character. The potential of these DHBC for the formulation of active pharmaceutical ingredients within pH-responsive drug delivery nanosystems is first evaluated using an anti-cancer agent with a broad spectrum of antitumor activity. In another part, we study the formulation of tripartite polyionic complex micelles with an anionic DHBC and siRNA for applications in gene therapy. Finally, the preparation of DHBC/gadolinium nanocomplexes for medical imaging by nuclear magnetic resonance (MRI) is discussed
Electrospinning of drug loaded poly(ε-caprolactone) nanofibers: towards novel degradable small-sized vascular grafts
No full textFunctional polyester-based copolymers for biomedical applications : from drug delivery to biomaterials.
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Insights into (multi)functional polyester biomaterials in biomedical applications : from drug delivery to medical devices
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Degradable star block copolymers as highly versatile architectures for biomedical Applications
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Degradable star block copolymers as highly versatile architectures for biomedical Applications
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SYNTHESE ET CARACTERISATION DE NOUVEAUX POLYESTERS BIODEGRADABLES ET HYDROSOLUBLES A FONCTIONS CATIONIQUES OU AMPHOTERES
No full textA bibliographic review relating to grafted copolymers being both cationic, or amphoteric, and partially degradable allowed to highlight the lack of such compounds in the current literature. The aim of this thesis is to generate such compounds starting with poly((e-caprolactone) (PCL) as raw material and using an anionic modification method newly described for this polyester. Two main strategies based on a macropolycarbanionic PCL intermediate were followed. The first strategy uses the macropolycarbanion as a nucleophilic agent able to react with small electrophilic organic molecules. These substitution reactions allowed us to synthesise PCL based copolymers containing from 10 to 15% of functionalized units bearing cationic (ammonium, phosphonium), or hydrophilic groups (amine, carboxylic acid). These functionalized PCL can be further used within post-modification reactions. The second strategy uses the macropolycarbanion as a macroinitiator for anionic polymerization. Different families of monomers were tested, vinylic type (4-VP, N-VP), acrylic type (DMAEM, MAPEG), acrylamide type (DMA, DMAPMA) and cyclic ones (a-amino acids). Grafted water-soluble copolymers exhibiting a PCL main chain were thus obtained. These new compounds are potentially partially degradable and form spontaneously nanometric micelle-like objects in water. Finally, we describe the use of an iodo-PCL derivative as a macro transfer agent which is an innovative use of the iodine transfer polymerization technique leading to new grafted copolymers.Il n'existe à l'heure actuelle pratiquement pas de copolymères greffés à fonctions cationiques et/ou amphotères présentant une dégradabilité intrinsèque. L'objectif de cette thèse est de générer des composés répondant à ces critères à partir d'une méthode de modification chimique par voie anionique de poly(e-caprolactone) (PCL). A cette fin, deux stratégies principales ont été suivies à partir d'un même intermédiaire réactionnel, un macropolycarbanion dérivé de PCL. La première est fondée sur l'emploi du macropolycabanion en tant qu'agent nucléophile qui réagit avec de petites molécules organiques électrophiles. Ces réactions de substitution ont permis l'obtention de copolymères à base PCL possédant entre 10 et 15% de motifs substitués par des groupes cationiques (ammonium, phosphonium), ou hydrosolubilisants (amine, acide carboxylique). Ces squelettes PCL fonctionnalisés peuvent être utilisés pour effectuer des post-modifications (réactions de couplages, dérivation de fonctions). La seconde stratégie utilise le macropolycarbanion en tant que macroamorceur de polymérisation anionique. Ce type de réaction a été appliqué à des dérivés vinyliques (4-VP, N-VP), des dérivés acryliques (DMAEM, MAPEG), des dérivés acrylamides (DMA, DMAPMA) et des dérivés cycliques (NCA d'acides a-aminés) ce qui a permis d'obtenir des copolymères greffés hydrosolubles à chaîne principale PCL. Ces composés ont des structures partiellement dégradables et forment en solution aqueuse des objets de dimensions nanométriques. Enfin, l'utilisation d'un dérivé polyiodé de PCL en tant que macro-polyagent de transfert est abordée ce qui constitue une nouvelle méthode de polymérisation radicalaire contrôlée par transfert dégénératif d'iode permettant l'obtention de structures greffées
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