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Design of Cyclopeptidic Drugs
No full textCyclic peptides and peptidomimetics are emerging as promising therapeutics for the modulation of protein-protein interactions because of their favorable properties, in terms of pharmacokinetic, bioavailability, metabolic stability and target specificity[1]. For instance, cyclization, possibly combined with other conformational constraints, can significantly decrease the entropic penalty to obtain an active conformation, enhancing the binding affinity to a specific receptor.
However, the computational study of cyclic systems is hampered by the critical problem to calculate their three-dimensional structures, both in the unbound and the bound state. Indeed, due to the constrained nature of cyclic peptides, most docking algorithms are unable to accomplish the concerted motions required for rigorous macrocycle conformation sampling. As a result, the use of poorly representative input structures strongly affects the predictability of molecular docking results. Thus, the exhaustive and reliable study of cyclopeptide conformations is increasingly regarded as an essential step prior to docking calculations and the use of multiple conformers has become the standard for the docking of cyclic systems[2].
Nevertheless, the comprehensive conformational sampling of cyclic peptides and peptidomimetics is not trivial: in these molecules, the investigation of equilibrium conformations is limited by the difficulties to cross high free-energy barriers and to perform the concerted rotation of several dihedrals required for the transition from one conformation to another. Moreover, the force fields implemented in molecular modeling softwares could be not appropriate for the structure determination of highly constrained cyclic peptides containing non-standard amino acids or peptidomimetic scaffolds.
In this workshop, the challenging issues affecting the computational study of cyclic peptides and peptidomimetics and some approaches for their solution will be discussed in the context of integrin ligands, where several cyclic peptides reached advanced phases of clinical investigation[3].
The presentation will also include an introduction to some tools from Schrodinger[4] that have been successfully used in the study of cyclic peptidomimetic integrin ligands[5].
REFERENCES:
[1] L. Nevola, E. Giralt, Chem. Commun. 2015, 51, 3302-3315. [2] S. E. Allen, N. V. Dokholyan, A. A. Bowers, ACS Chem. Biol. 2016, 11, 10−24. [3] C. Mas-Moruno, R. Fraioli, F. Rechenmacher, S. Neubauer, T. G. Kapp, H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7048 – 7068, and references therein. [4]https://www.schrodinger.com [5] M. Marchini, M. Mingozzi, R. Colombo, I. Guzzetti, L. Belvisi, F. Vasile, D. Potenza, U. Piarulli, D. Arosio, C. Gennari, Chem. Eur. J. 2012, 18, 6195−6207; M. Mingozzi, A. Dal Corso, M. Marchini, I. Guzzetti, M. Civera, U. Piarulli, D. Arosio, L. Belvisi, D. Potenza, L. Pignataro, C. Gennari, Chem. Eur. J. 2013, 19, 3563−3567
A fragment-based virtual screening approach to identify e-cadherin lingands
No full textCadherins are calcium-dependent cell-cell adhesion proteins which are overexpressed in several solid tumors [1]. They contain an extracellular region consisting of five immunoglobulin-like domains that extend from the cell surface. Recent crystal structures have shown that classical cadherins dimerize through a ‘strand-swap’ trans-adhesive interface involving the N-terminal EC1 domains of two cadherins on adjacent cells [2, 3].
Despite a growing interest in the field, the rational design of small ligands targeting cadherins is still in a very early stage. Recently, our group set up a docking protocol (Glide v 5.7) to rationally design peptidomimetic ligands mimicking the N- and E-cadherin adhesive homodimer interface. Accordingly, the first mimics based on the tetrapeptide sequence Asp1-Trp2-Val3-Ile4 (DWVI) of the N-terminal adhesion arm were achieved and proved to inhibit the adhesion of epithelial ovarian cancer cells with millimolar potency [4]. Herein, a fragment-based virtual screening approach was applied to identify novel chemical entries targeting the DWVI binding site. Commercially available Maybridge and Life chemicals collections were used. The most promising fragments identified by the docking calculations were purchased and their binding to E-cadherin was evaluated by means of STD (Saturation Transfer Difference) NMR experiments.
Acknowledgements: We thank MIUR (PRIN 2015 project 20157WW5EH) for financial support.
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[1] G. Berx, F. van Roy, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2009, 1, a003129.
[2] D. Leckband, S. Sivasankar, Curr. Opin. Cell Biol. 2012, 24, 620-627.
[3] J. Vendome, K. Felsovalyi, H. Song, Z. Yang, X. Jin, J. Brasch, O. J. Harrison, G. Ahlsen, F. Bahna, A. Kaczynska, P. S. Katsamba, D. Edmond, W. L. Hubbell, L. Shapiro, B. Honig, PNAS 2014, 111, E4175-E4184.
[4] F. Doro, C. Colombo, C. Alberti, D. Arosio, L. Belvisi, C. Casagrande, R. Fanelli, L. Manzoni, E. Parisini, U. Piarulli, E. Luison, M. Figini, A. Tomassetti, M. Civera, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2570-2573
Questions on the crisis of the age of rights: A bit of realism on human rights
No full textNorberto Bobbio coined the notion of "age of rights". Taking his conception seriously we cannot argue appropriately that there is a crisis of the age of rights. If we adopt the point of view proposed by Bobbio, which is that of the people involved, we can see that in several places of the world vulnerable persons use the language of rights to sustain with a moral legitimacy their claims for better living conditions. As rights haven't lost their function of emancipation and inclusion of people the "crisis of the age of rights" doesn't exist
Investigating the interaction of peptidomimetic ligands with e-cadherin using NMR and computational studies
No full textClassical cadherins are versatile calcium-dependent cell–cell adhesion proteins, differentially and specifically expressed in different tissues. Cadherins form homophilic cell–cell interactions by forming dimers between the N-terminal extracellular domains of two cadherins on adjacent cells. Cadherins are known to play a key role in important physiological processes, such as tissue morphogenesis and stability, as well as in the immune system regulation [1]. Over the past 20 years,the expression and/or the dysregulation of several cadherins have been shown to correlate with tumor progression [2]. Thus, cadherins are becoming valuable diagnostic indicators as well as potential therapeutic targets.Recently, our group set up a docking protocol to rationally design small peptidomimetic ligands mimicking the N- and E-cadherin adhesive homodimer interface. Accordingly, the first mimics based on the tetrapeptide sequence Asp1-Trp2-Val3-Ile4 (DWVI) of the N-terminal EC1 domain were achieved (by replacing the central dipeptide Trp2-Val3 with several scaffolds developed in our laboratories) and proved to inhibit adhesion of epithelial ovarian cancer cells with millimolar potency [3]. Molecular Dynamics (MD) simulations were performed starting form the most representative docking poses to discriminate between the stable and unstable docked poses and to equilibrate the system to achieve a stable conformation. MD trajectories have been analyzed according to the experimental information on ligand-cadherin interaction obtained by STD (Saturation Transfer Difference) NMR experiments in the presence of EC1-EC2 construct of the epithelial E-cadherin. NMR data and MD simulations suggest a highly dynamic behavior of both the ligand and the protein and prompt towards an integrated computational and experimental approach to design new small peptidomimetic molecules able to interfere efficiently with cadherin-mediated cell-cell adhesion.
Acknowledgements: we gratefully acknowledge Ministero dell’Università e della Ricerca for financial support (FIRB project RBFR088ITV).
References
1) D. Leckband, S. Sivasankar, Curr. Opin. Cell Biol. 2012, 24, 620.
2) G. Berx, F. van Roy, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2009, 1, a003129.
3) F. Doro, C. Colombo, C. Alberti, D. Arosio, L. Belvisi, C. Casagrande, R. Fanelli, L. Manzoni, E. Parisini, U. Piarulli, E. Luison, M. Figini, A. Tomassetti, M. Civera, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2570
Diritto e filosofia nel XIX secolo, Atti del Seminario di studi (Facoltà di Giurisprudenza, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena, 24 marzo 2000)
No full textM. Cavina, Il ducato virtuoso: dalla cultura giuridica estense al tradizionalismo austroestense; S. Chignola, I controrivoluzionari e il diritto moderno; C. Cassina, L'"uno" e il "molteplice": Joseph de Maistre e Louis de Bonald di fronte alla deriva rivoluzionaria; N. Del Corno, "Il paradiso rubato". Il principe di Canosa e la Rivoluzione francese; G. Galantini, La polemica antiorganicista dal tradizionalismo a Schmitt; J. Rueckert, Il diritto positivo nel XIX secolo. Concezioni e fatti; F. Belvisi, La positività del diritto nel primo Jhering; P. Landau, Il momento sostanziale del diritto in Rudolph von Jhering; M. G. Losano, I sistemi giuridici universali; W. Pauly, Spirito e forma. Diritto, Stato e Chiesa in Rudolph Sohm; G. Gozzi, Stato di diritto e diritti soggettivi in Germania tra Otto e Novecento; C. Faralli, La filosofia del diritto dei giuristi
La positività del diritto nel primo Jhering.
No full textL'articolo indaga la concezione giuridica dello Jhering pandettista. Nonostante gli indiscutibili eccessi logicistici della concezione espressa nel II vol. del Geist ed in Unsere Augabe (1854-1857), l’atteggiamento teorico del primo Jhering rimane legato alla prassi e, quindi, resta aperto alle esigenze di produrre nuovo diritto quando le circostanze (sociali) lo richiedano. Questa apertura all’irruzione del contingente sia sul piano sistematico, sia nel caso particolare, non fa prendere coscienza a Jhering né del carattere di effettiva contingenza del diritto, né del fatto che la scienza stessa sia effettiva fonte del diritto che opera contingentemente su di esso
Dalla giurisprudenza dei concetti alla giurisprudenza degli interessi
No full textIl contributo descrive la vicenda del cambiamento del modo di intendere il diritto che si è realizzato nel passaggio dalla concezione della Scuola storica e della pandettistica di Savigny, Puchta e Windscheid alla giurisprudenza degli interessi di Heck. Il giurista che meglio di tutti incarna questo cambiamento dallo studio formale del diritto a quello sostanziale e teleologico e R. v. Jhering
Cittadinanza, identità e diritto alla differenza. Quanta ‘cittadinanza’ possiamo dare alla differenza?
No full textIn questo contributo adotto una prospettiva sociologico-giuridica orientata alla teoria costituzionalista del diritto per trattare dell’identità e della differenza delle persone che sono cittadini di una società pluralista retta da un sistema politico democratico-costituzionale. La questione più ampia che viene affrontata è quella dell’integrazione di questo tipo di società mediante il riconoscimento dei suoi membri come cittadini di pieno diritto. Il concetto di ‘cittadinanza’ appare come medium di relazioni tra identità e differenza e rinvia a due distinti significati. Il primo è quello tradizionale, per cui la cittadinanza è simbolo di omogenea appartenenza politico-culturale alla nazione; il secondo è quello che la cittadinanza assume in un contesto politico e sociale pluralista, in cui essa si collega ad una collettività di cittadini, accomunati principalmente (solo) dalla titolarità di diritti e doveri peculiari del loro status. In questa seconda versione, la cittadinanza può essere veicolo di inclusione di cittadini differenti. Qui la cittadinanza rimane estranea a, ma garante de, l’identità individuale e ciò nonostante è veicolo del riconoscimento della dignità della persona/cittadino. Poiché alla persona viene riconosciuto costituzionalmente il diritto alla differenza, bisogna vedere fino a punto può essere garantita la sua diversità
Leveraging additive manufacturing for lightweight, multifunctional maritime components: A case study analysis
No full textThe maritime industry is witnessing ground-breaking innovation through the gradual introduction of additive manufacturing (AM) technologies. These advanced techniques can be employed to manufacture boats and components with enhanced design and performance. By leveraging the seamless integration of 3D printed hollow ribs with an internal reinforcement of pre-impregnated carbon fibre sleeves, it is possible to achieve significant advancements in lightweight construction and stiffness. This paper presents a detailed examination of this technological approach, focusing on a case study of a multifunctional seating unit of a motor yacht, serving as both a sofa and a kitchen cabinet. Throughout a comparative analysis with the conventional composite manufacturing technique, the efficacy and potential applications of the proposed AM methodology in yacht construction are explored, providing valuable insights into its advantages, limitations and future perspectives
La teoria delle istituzioni di Helmut Schelsky
No full textHelmut Schelsky (1912-1984), nel secondo dopoguerra e fino al ’68 uno dei più importanti sociologi della Germania Federale, è stato in contatto con un gruppo di importanti studiosi tedeschi – da A. Gehlen a C. Schmitt, da J. Ritter a H. Lübbe e O. Marquard, da F. Tenbruch a N. Luhmann. Le sue ricerche empiriche degli anni Cinquanta – su famiglia, giovani, sessualità – hanno avuto risonanza mondiale. In questo lavoro si ricostruisce la sua teoria delle istituzioni, che annovera tra le fonti il pensiero neoidealista, la dottrina di M. Hauriou, il pragmatismo americano, la riflessione antropologica di B. Malinowski e di A. Gehlen. La sua concezione rappresenta uno dei modelli di riferimento dell’attuale dibattito teorico sulle istituzioni in Germania
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