148 research outputs found
Supplementary_material – Supplemental material for CD8<sup>+</sup> PD-1<sup>+</sup> T-cells and PD-L1<sup>+</sup> circulating tumor cells in chemotherapy-naïve non-small cell lung cancer: towards their clinical relevance?
No full textSupplemental material, Supplementary_material for CD8+ PD-1+ T-cells and PD-L1+ circulating tumor cells in chemotherapy-naïve non-small cell lung cancer: towards their clinical relevance? by Athanasios Kotsakis, Galatea Kallergi, Despoina Aggouraki, Zaharoula Lyristi, Filippos Koinis, Eleni Lagoudaki, Anastasios Koutsopoulos, Vassilis Georgoulias and Eleni-Kyriaki Vetsika in Therapeutic Advances in Medical Oncology</p
A systematic survey of secondary resistance to cancer tretments with small-molecule kinase inhibitors, caused by acquired mutations in target genes
No full textΒιβλιογραφία : σ. 56 - 62Οι πρωτεϊνικές κινάσες διακρίνονται σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς και σε ενδοκυτταροπλασματικές πρωτεΐνες και, καταλύοντας τη φωσφορυλίωση υποκείμενων πρωτεϊνών-υποστρωμάτων, συμμετέχουν στη διακυτταρική και ενδοκυττάρια μετάδοση σημάτων. Η παρουσία γενετικών βλαβών σε αριθμό πρωτεϊνικών κινασών αποτελεί σημαντικό μηχανισμό της καρκινογένεσης και της καρκινικής αύξησης. Η στόχευσή τους με συνθετικούς μικρομοριακούς αναστολείς κινασών αποτελεί επιτυχή θεραπευτική πρακτική στον καρκίνο.
Η ανάπτυξη αντίστασης στη θεραπεία διακρίνεται σε πρωτοπαθή, η οποία οφείλεται σε μηχανισμούς που υπάρχουν πριν από την έκθεση στη θεραπεία, και σε επίκτητη, η οποία οφείλεται σε μηχανισμούς που αναπτύσσονται μετά τη θεραπεία με τον αναστολέα κινασών. Με όρους εξελικτικής βιολογίας, η ανάπτυξη της αντίστασης μπορεί να ερμηνευτεί είτε α) με τη “δαρβινική” υπόθεση, σύμφωνα με την οποία η εμφάνιση μεταλλάξεων αντίστασης οφείλεται στην πίεση φυσικής επιλογής που ασκεί το φάρμακο στα καρκινικά κύτταρα, είτε β) με τη θεωρία της ετερογένειας των όγκων, σύμφωνα με την οποία η μετάλλαξη αντίστασης προϋπήρχε σε κάποιον από τους πολλούς κυτταρικούς κλώνους του όγκου και έγινε διακριτή μετά την εξάλλειψη των ευαίσθητων στη θεραπεία κλώνων και την σταδιακή κυριαρχία του ανθεκτικού. Οι στρατηγικές αντιμετώπισης της αντίστασης στη θεραπεία με αναστολείς κινασών περιλαμβάνουν την πρόβλεψη αυτής κατά την πρώιμη φάση ανάπτυξης ενός αναστολέα, την έγκαιρη ανίχνευσή της με την επανεκτίμηση καρκινικού γενετικού υλικού και την αναστροφή της με τη χορήγηση νεότερων αναστολέων ή τη συνδυασμένη στόχευση της σηματοδοτικής οδού. Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική διατριβή παρέχει μια εκτενή ανασκόπηση των μηχανισμών αντοχής σε αντικαρκινικές θεραπείες με μικρομοριακούς αναστολείς κινασών, ειδικότερα της δευτερογενούς αντοχής, η οποία προκαλείται από επίκτητες μεταλλάξεις σε γονίδια κινασών-στόχων. Παρουσιάζονται οι πρόσφατες εξελίξεις στο πεδίο, ιδίως σε σχέση με την κλινική πρόβλεψη και αντιμετώπιση της αντοχής σε τέτοιου είδους στοχευτικές θεραπείες, καθώς και οι μελλοντικές προοπτικές.Protein kinases, either transmebrane receptors or endoplasmic proteins, are key components of the extracellular and intracellular signalling pathways by mediating the phosphorylation of downstream proteins acting as substrates. Genetic alterations in protein kinase genes play a crucial role in carcinogenesis, including cancer growth and progression. Targeting protein kinases with synthetic small molecule inhibitors (KIs) has thus been considered a successful therapeutic strategy in oncology. Resistance to treatment with KIs can be either primary, i.e. emerging through mechanisms preceding the targeted treatment, or acquired, i.e. emerging as the result of cellular events following targeted treatment with KIs. In terms of evolutionary biology, resistance to KIs can be explained, either a) in the context of a “darwinian” hypothesis predicting emergence of acquired resistant mutations as the consequence of natural selection pressures exerted by the drug, or b) in the context of tumour heterogeneity, whereby a resistance mutation is already present among the different tumour subclones, but the resistant subclone becomes clinicaly evident only after the dominant (sensitive) clone is eradicated by treatment.
Strategies for overcoming resistance include in silico, in vitro and/or preclinical in vivo prediction of the paired resistance profile of targets and their KIs, during both the discovery and the development phases of new molecular entities. In the clinical context, early detection of resistance through regular re-evaluation of cancer genetic material is crucial, as well as the administration of new generation compounds that can inhibit resistant mutants. Dual or concurrent targeting of one or more kinases of the same signalling pathway is also useful.
The present M.Sc. thesis provides a comprehensive review of resistance mechanisms to targeted cancer therapies with synthetic small-molecule KIs, specifically those mechanisms underlying secondary resistance caused by acquired mutations in target kinase genes. The thesis describes current progress in the field, particularly in regard with the ability to clinically predict and combat resistance to targeted cancer therapies. Future prospects are also discussed.ix, 80 σ
Cancer therapy and cardiovascular risk: focus on bevacizumab
No full textPanagiota Economopoulou,1 Athanasios Kotsakis,2 Ioannis Kapiris,3 Nikolaos Kentepozidis3 1Medical Oncology Unit, 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital, Haidari, Athens, 2Department of Medical Oncology, University Hospital of Heraklion, Crete, 3251 Airforce General Hospital, Department of Medical Oncology, Athens, Greece Abstract: Recognition and management of treatment-related cardiovascular toxicity, defined as either an acute cardiac event or a chronic condition, has been tightly integrated into routine cancer care and has become an important component in treatment selection. Several chemotherapeutic agents, such as anthracyclines, are traditionally characterized as cardiotoxic, but cardiovascular adverse events are also associated with commonly used molecular targeted therapies. In the past decade, bevacizumab, a monoclonal humanized antibody against vascular endothelial growth factor, has been introduced in the treatment of a variety of metastatic malignancies. Despite its efficacy, bevacizumab has been associated with significant risk of cardiovascular complications, such as hypertension, cardiac ischemia, and congestive heart failure. This review will focus on the cardiovascular toxicity of bevacizumab, providing the latest evidence on the incidence, clinical spectrum, risk factors, and responsible mechanisms. Keywords: bevacizumab, cardiovascular toxicity, hypertensio
Targeting epidermal growth factor receptor in the treatment of non-small-cell lung cancer
No full textEstimating Crustal Deformation Parameters from Geodetic Data: Review of Existing Methodologies, Open Problems and New Challenges
No full text
Προοπτική μελέτη της δράσης αντινεοπλασματικών φαρμάκων στο Τ-λεμφοκυτταρικό σύστημα
No full textPatients with cancer develop significant deduct of the immune system, which is worsened by the use of antineoplastic agents, since they are active against all regenerated tissues. That often results in severe infections, neutropenic (neutrophils <500/mm³) or non-neutropenic, which can be shared by common microbes or opportunistic infections, usually developed in patients with disorders of cellular immunity. In our study the administration of Docetaxel caused no statistically significant reduction in the absolute number of neutrophils (p=0.065), while the first administration found significant depletion of lymphocytes and CD3+, CD4+, CD8+, CD56+ subpopulations and also, after the second administration, and CD20+. Lymphopenia was partially reversible after discontinuation of the drug (CD3+ and CD4+ returned after 1-3 months, but did not apply the same for CD8+, CD20+, CD56+). There was also increased incidence of non-neutropenic infections in patients who received Docetaxel accompanied by a significant reduction in CD3+, CD4+, CD8+ lymphocytes. In multivariate analysis was established that treatment with Docetaxel represents an independent prognosticative factor of non-neutropenic infections. The mechanism of lymphopenia by Docetaxel is not clarified; however, it seems that has direct effects on lymphocytes (cytotoxicity) at exit from the mitosis, resulting in the increased incidence of non-neutropenic infections. During treatment with Docetaxel, it requires close monitoring of patients for early diagnosis of infections.Οι ασθενείς με καρκίνο παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού έκπτωση του ανοσοποιητικού τους συστήματος, η οποία επιτείνεται με τη χρήση αντινεοπλασματικών παραγόντων, αφού αυτοί είναι δραστικοί έναντι όλων των αναγεννώμενων ιστών με αποτέλεσμα συχνά βαριές λοιμώξεις, ουδετεροπενικές (ουδετερόφιλα <500/mm³) η μη ουδετεροπενικές, που μπορεί να είναι από κοινά μικρόβια ή ευκαιριακές λοιμώξεις που αναπτύσσονται συνήθως σε ασθενείς με διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας. Στη μελέτη μας η χορήγηση Docetaxel δεν προκάλεσε στατιστικά σημαντική ελάττωση του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (p=0.065), ενώ αντιθέτως από την πρώτη χορήγηση διαπιστώθηκε σημαντική ελάττωση των λεμφοκυττάρων και των CD3+, CD4+, CD8+, CD56+ υποπληθυσμών και επί πλέον μετά τη δεύτερη χορήγηση και των CD20+. Η λεμφοπενία ήταν μερικά αναστρέψιμη μετά την διακοπή του φαρμάκου (τα CD3+ και CD4+ επανέρχονταν μετά από 1-3 μήνες, δεν ίσχυε όμως το ίδιο για τα CD8+, CD20+, CD56+). Παρατηρήθηκε επίσης, αυξημένη επίπτωση μη ουδετεροπενικών λοιμώξεων σε ασθενείς που έλαβαν Docetaxel που συνοδευόταν από σημαντική μείωση των CD3+, CD4+, CD8+ λεμφοκυττάρων. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση διαπιστώθηκε ότι η θεραπεία με Docetaxel αποτελεί ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα εκδήλωσης μη ουδετεροπενικών λοιμώξεων. Ο μηχανισμός της λεμφοπενίας από Docetaxel δεν είναι διευκρινισμένος, φαίνεται όμως πως έχει απευθείας επίδραση στα λεμφοκύτταρα (κυτταροτοξικότητα) κατά τη φάση εξόδου από τη μίτωση, με συνέπεια την αυξημένη επίπτωση μη ουδετεροπενικών λοιμώξεων. Κατά τη θεραπεία με Docetaxel απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών για την έγκαιρη διάγνωση των λοιμώξεων
Η διαμόρφωση του πολιτισμικού τοπίου της νήσου Νάξου από το 1204 έως και την ίδρυση του ελληνικού κράτους
No full textIn the first two chapters of the thesis, a brief survey is done regarding the political andecclesiastical history of the island of Naxos from the antiquity up to the establishment of theGreek State, emphasizing on the late medieval and early modern period and on the eventsassociated with the latin presence there. The reference to the historical context was deemednecessary, since for the data interpretation of the cultural phenomenon that are analyzedbelow, not only the knowledge of the historical background was deemed necessary too, inwhich the configuration of the cultural phenomenon is included but also the production ofthe test material remains that are being examined here in.Then aspects of the cultural history of the island are being examined, in light of the historicalevents that defined among other the character of the cultural landscape. The paper discussesand attempts to interpret and illuminate the causes that led to the creation of the rare andunique phenomena in Greece, as a result of cultural osmosis between the indigenous GreekOrthodox of Naxos and the Western outlanders and their descendants. Fields which form theobjects of this study here, are the cultural interactions between the monumental art of theOrthodox and Catholics, the existence of temples of the western worship western "doubleworship", the construction of fortifications works and forts Western-style buildings, includingthe castellated mansions, the heraldry existence, and other phenomena related to the Westernpresence there and the coexistence and cohabitation of the two sides (Chapters C, D, E, F, G).It is also said and written by the sources that illuminate aspects of the historical reality,referring again to the cultural osmosis between Greek Orthodox and Western. The variousWesterners mostly travelers and visitors of the Roman Catholic Apostolic Church, who visitedthe island from the 14th to the 19th century, give us their own image with respect to the goalsof the present study (Chapter H). And the detailed study concerning the lowpracticedocuments of the Velasti Collection, that is located in the Local File of Naxos, the presentstudy aims to contribute in the the creation of a more complete picture regarding the culturallandscape of the island, acting as a complement to the study of the material remains, withoutbecoming a more extensive all over study of the published and unpublished naxian lowpractice documents, since it would exceed the objectives of this thesis (chapter I). Theuniqueness of this study lies in the fact that it does not approach the historical reality in termsthat are related to the "classical" historical science, but it does move on the field of culturalhistory, largely using different methodological tools, utilizing among other testimonies thatprovide us the material remainsΣτα πρώτα δύο κεφάλαια της εργασίας γίνεται μία αναδρομή στην πολιτική καιεκκλησιαστική ιστορία της νήσου Νάξου από την αρχαιότητα έως και την ίδρυση τουΕλληνικού Κράτους, με έμφαση στην ύστερη μεσαιωνική και νεώτερη περίοδο και σταγεγονότα που συσχετίζονται με την εκεί λατινική παρουσία. Η αναφορά στο ιστορικό αυτόπλαίσιο κρίθηκε απαραίτητη, δεδομένου ότι για την ερμηνεία στοιχείων του πολιτισμικούφαινομένου που αναλύονται παρακάτω, απαραίτητη θεωρείται και η γνώση τόσο τουιστορικού περιγράμματος μέσα στο οποίο εντάσσεται η διαμόρφωση του πολιτισμικούφαινομένου όσο και η παραγωγή των εξεταζομένων εδώ υλικών καταλοίπων.Εν συνεχεία εξετάζονται πτυχές της πολιτισμικής ιστορίας του νησιού, υπό το πρίσμακαι των ιστορικών γεγονότων που καθόρισαν μεταξύ άλλων τη φυσιογνωμία του πολιτισμικούτου τοπίου. Η εργασία λοιπόν πραγματεύεται και επιχειρεί να ερμηνεύσει και να φωτίσει τααίτια που οδήγησαν στη δημιουργία φαινομένων σπανίων ή και μοναδικών για τον ελλαδικόχώρο, απόρροια της πολιτισμικής ωσμώσεως μεταξύ των γηγενών Ελλήνων Ορθοδόξων τηςΝάξου και των Δυτικών επήλυδων και των απογόνων τους. Πεδία τα οποία αποτελούν εδώαντικείμενα μελέτης είναι οι πολιτισμικές αλληλεπιδράσεις στη μνημειακή τέχνη τωνΟρθοδόξων και των Καθολικών, η ύπαρξη ναών δυτικής λατρείας και ναών «διπλήςλατρείας», η κατασκευή οχυρωματικών έργων και οχυρών κτισμάτων δυτικού τύπου,συμπεριλαμβανομένων και των πυργοειδών επαύλεων, η ύπαρξη οικοσήμων, καθώς και άλλαφαινόμενα που άπτονται της εκεί δυτικής παρουσίας και της συνύπαρξης και συμβίωσης τωνδύο πλευρών (Κεφάλαια Γ΄, Δ΄, Ε΄, Στ΄, Ζ΄).Γίνεται επίσης λόγος και σε γραπτές πηγές που φωτίζουν πτυχές της ιστορικήςπραγματικότητας, αναφορικά και πάλι με την πολιτισμική ώσμωση μεταξύ ΕλλήνωνΟρθοδόξων και Δυτικών. Οι διάφοροι Δυτικοί κυρίως περιηγητές και αποστολικοί επισκέπτες______________________________________________________________________ΕΚΤ | www.didaktorika.gr | 5της Ρωμαιοκαθολικής Εκκλησίας, που επισκέφθηκαν το νησί από τον 14ο έως και τον 19οαιώνα, μας δίνουν τη δική τους εικόνα αναφορικά με τα ζητούμενα της παρούσας εργασίας(Κεφάλαιο Η΄). Η δε περιπτωσιολογική μελέτη δικαιοπρακτικών εγγράφων της ΣυλλογήςΒελάστη, που βρίσκεται στο Τοπικό Αρχείο Νάξου, σκοπό έχει να συμβάλει στη δημιουργίαμίας πληρέστερης εικόνας αναφορικά με το πολιτισμικό τοπίο του νησιού, λειτουργώνταςσυμπληρωματικά ως προς τη μελέτη των υλικών καταλοίπων, χωρίς να γίνεται μίαεκτενέστερη μελέτη στο σύνολο του δημοσιευμένου και αδημοσίευτου υλικού των ναξιακώνδικαιοπρακτικών εγγράφων, δεδομένου ότι αυτό θα υπερέβαινε τους στόχους της παρούσαςδιατριβής (Κεφάλαιο Θ΄). Η ιδιαιτερότητα της παρούσας εργασίας έγκειται στο γεγονός ότιδεν προσεγγίζει την ιστορική πραγματικότητα με όρους που άπτονται της «κλασσικής»ιστορικής επιστήμης, αλλά κινείται στον χώρο της Ιστορίας του Πολιτισμού, χρησιμοποιώνταςδιαφορετικά εν πολλοίς μεθοδολογικά εργαλεία, αξιοποιώντας μεταξύ άλλων τις μαρτυρίεςπου μας παρέχουν τα υλικά κατάλοιπ
Abstract 619: Effect of anti-PD-1 therapy on immune cells in the peripheral blood of non-small cell lung cancer patients
No full textAbstract
Background: Programmed cell death-1 (PD-1), an inhibitory immune check-point, plays a pivotal role in tumor immune escape. The interaction of PD-1 with its ligand (PD-L1) results in T cells exhaustion, and the blockade of this interaction can partially restore T cell function. Recently, antibodies targeting PD-1 and PD-L1 have been approved for treatment of advanced Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). In this pilot study, we aimed to investigate the effect of anti-PD1 treatment or chemotherapy on the frequencies of circulating PD-1+ T cells and PD-L1+ immunosuppressive cells in NSCLC patients. Patients & Methods: Peripheral blood samples were collected from 35 advanced NSCLC patients before initiation of treatment and after 3 cycles. Twelve treatment-naïve patients received front-line chemotherapy, whereas 23 patients received anti-PD1 treatment in the second-line setting. Flow cytometry was used to quantify PD-1- and PD-L1-expressing immune cells. Changes in the frequencies of these cells were compared between the two settings and correlated with the clinical outcome. Results: Chemotherapy had no effect on the percentages of PD-1+CD4+ and PD-1+CD8+ T cells after 3 cycles, whereas there was a significant decrease in PD-1+CD4+ and PD-1+CD8+ T cells in patients who received 3 administrations of anti-PD1 antibody (p=0.007 and p=0.05, respectively). Moreover, the levels of PD-1-CD4+ (p=0.009) and PD-1-CD8+ (p=0.009) were augmented in response to anti-PD-1 therapy. The frequencies of both peripheral CD4+ Tregs (CD3+CD4+CD25highCD127-/lowCD152+FoxP3+) and granulocytic MDSCs (G-MDSC; CD14-CD15+CD33+CD11b+HLA-DR-Lin-) expressing PD-L1 were decreased following anti-PD1 therapy (p=0.01 and p=0.02, respectively). In contrast, chemotherapy affected only the PD-L1+CD4+ Tregs, but not the PD-L1+G-MDSC, by increasing their levels after 3 cycles (p=0.04). Anti-PD-1 treatment induced a superior reduction of the PD-1+CD4+, PD-1+CD8+ T cells, PD-L1+CD4+ Tregs and PD-L1+G-MDSCs percentages compared to the effect of first line chemotherapy (p=0.04, p=0.05, p=0.002 and p=0.01, respectively). Furthermore, a significant decrease in PD-1+CD8+ T cells, PD-L1+CD4+ Tregs and PD-L1+G-MDSCs after 3 doses of anti-PD-1 was observed in patients who experienced stable disease compared to baseline (p=0.006, p=0.05 and p=0.03, respectively). At the time of response evaluation to chemotherapy, the percentage of the PD-L1+CD4+ Tregs after 3 cycles was significantly inferior compared to baseline, in disease progressors (p=0.04). Conclusion: These data indicate that although chemotherapy affected the levels of PD-L1+CD4+ Tregs, anti-PD1 therapy seems to exert an effect on both PD1+ T cells and PD-L1+ immunosuppressive cells. Additional studies are needed in a larger cohort in order to document its impact on their clinical relevance in NSCLC patients. This study is ongoing and updated data will be presented at the meeting.
Citation Format: Eleni-Kyriaki Vetsika, Galatea Kallergi, Despoina Aggouraki, Zaharoula Lyristi, Aristeidis Koukos, Despoina Kourougkiaouri, Filippos Koinis, Vassilis Georgoulias, Athanasios Kotsakis. Effect of anti-PD-1 therapy on immune cells in the peripheral blood of non-small cell lung cancer patients [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 619. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-619</jats:p
Comprehensive liquid biopsy analysis for monitoring NSCLC patients under second-line osimertinib treatment
No full textBackground: The heterogeneous and complex genetic landscape of NSCLC impacts the clinical outcomes of patients who will eventually develop resistance to osimertinib. Liquid biopsy (LB) analysis as a minimally invasive approach is a key step to efficiently identify resistance mechanisms and adjust to proper subsequent treatments. Materials and methods: In the present study, we combined plasma-cfDNA and CTC analysis from 30 NSCLC patients in samples collected before treatment and at the progression of disease (PD). We detected molecular alterations at the DNA mutation (EGFR, PIK3CA, KRAS G12C, BRAF V600E), DNA methylation (RASSF1A, BRMS1, FOXA1, SLFN1, SHISA3, RARβ,, WIF-1, RASSF10 and APC), gene expression (CK-19, CK-18, CK-8, AXL, TWIST-1, PD-L1, PIM-1, Vimentin, ALDH-1, and B2M) and chromosomal level (HER2 and MET amplification) as possible resistance mechanisms and druggable targets. We also studied the expression of PD-L1 in single CTCs using immunofluorescence. Results: In some cases, T790M resistance EGFR mutation was detected at baseline in CTCs but not in the corresponding plasma cfDNA. PIK3CA mutations were detected only in plasma-cfDNA but not in corresponding CTCs. KRAS G12C and BRAF V600E mutations were not detected in the samples analyzed. MET amplification was detected in the CTCs of two patients before treatment whereas HER2 amplification was detected in the CTCs of three patients at baseline and in one patient at PD. DNA methylation analysis revealed low concordance between CTCs and cfDNA, indicating the complementary information obtained through parallel LB analysis. Results from gene expression analysis indicated high rates of vimentin-positive CTCs detected at all time points during osimertinib. Moreover, there was an increased number of NSCLC patients at PD harboring CTCs positive in PD-L1. AXL and PIM-1 expression detected in CTCs during treatment suggesting new possible therapeutic strategies. Discussion: Our results reveal that comprehensive liquid biopsy analysis can efficiently represent the heterogeneous molecular landscape and provide prominent information on subsequent treatments for NSCLC patients at PD since druggable molecular alterations were detected in CTCs. Copyright © 2024 Ntzifa, Marras, Kallergi, Kotsakis, Georgoulias and Lianidou
- …
