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Fuchs-et-alii_InfectiousDiseases_information-supplemental-material_revised – Supplemental material for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE
No full textSupplemental material, Fuchs-et-alii_InfectiousDiseases_information-supplemental-material_revised for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE by Katharina Fuchs, Christoph Rinne, Clara Drummer, Alexander Immel, Ben Krause-Kyora and Almut Nebel in The Holocene</p
Fuchs-et-alii_supplemental_material – Supplemental material for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE
No full textSupplemental material, Fuchs-et-alii_supplemental_material for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE by Katharina Fuchs, Christoph Rinne, Clara Drummer, Alexander Immel, Ben Krause-Kyora and Almut Nebel in The Holocene</p
HOL857230_References_to_supplement – Supplemental material for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE
No full textSupplemental material, HOL857230_References_to_supplement for Infectious diseases and Neolithic transformations: Evaluating biological and archaeological proxies in the German loess zone between 5500 and 2500 BCE by Katharina Fuchs, Christoph Rinne, Clara Drummer, Alexander Immel, Ben Krause-Kyora and Almut Nebel in The Holocene</p
Identifying genetic susceptibility loci of granulomatous lung diseases
No full textEs ist bekannt, dass die granulomatösen Lungenkrankheiten Tuberkulose und Sarkoidose neben anderen Auslösern auch genetische Ursachen haben. Die genetische Ätiologie dieser beiden Lungenkrankheiten ist bislang jedoch nicht vollständig geklärt. Mit zwei unabhängige Studien die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden, sollten weitere prädisponierende genetische Faktoren entzündlicher granulomatöser Lungenkrankheiten identifiziert werden:
Identifizierung von Risikoloci der Sarkoidose und ihrer Subphänotypen
In einer genomweiten Assoziationsstudie wurden 1.294.967 SNPs in 564 Sarkoidosepatienten und 1.575 gesunden Kontrollpersonen mit Hilfe der Methode der Imputation genotypisiert. Zusätzlich wurde getestet, ob SNPs subphänotypspezifische Assoziationen zeigen. Von den 30 SNPs mit der höchsten Signifikanz, die in einer größeren unabhängigen Stichprobe genotypisiert wurden, konnte die Assoziation eines SNPs (rs479777) mit Sarkoidose in einer genreichen Region auf Chromosom 11q13.1 validiert und in weiteren unabhängigen europäischen Stichproben repliziert werden. Die durchgeführte Feinkartierung der Region führte zur Identifikation eines weiteren noch stärker assoziierten SNPs (rs671976). In silico-Analysen der SNPs mit der höchsten Signifikanz der Region identifizierten die Gene CCDC88B, KCNK4 und PRDX5 als mögliche Risikofaktoren der Sarkoidose. Expressionsanalysen zeigten eine erhöhte CCDC88B-Expression für homozygote Träger des rs671976-Risikoallels.
Mit Hilfe einer imputieren genomweiten Sarkoidose-Assoziationsstudie konnte ein neuer Sarkoidose-Suszeptibilitätslocus auf Chromosom 11q13.1 identifiziert werden. Erste Analysen deuten auf das Gen CCDC88B als Sarkoidose-Risikofaktor hin, doch weitere funktionelle Studien der Gene in diesem Locus müssen deren genaue Rolle bei der Pathogenese klären.
Identifizierung gemeinsamer genetischer Faktoren der Krankheiten Tuberkulose und Sarkoidose
Durch die Kombination einer imputierten genomweiten Tuberkulose- und Sarkoidose-Assoziationsstudie konnten 949.988 SNPs in 564 Sarkoidosepatienten, 1.288 Tuberkulosepatienten und 3.365 gesunden Kontrollpersonen analysiert werden. Mit vier Analysemethoden wurden insgesamt 52 SNPs identifiziert, die am stärksten mit den beiden Krankheiten assoziiert sind. In größeren unabhängigen Stichproben wurden diese SNPs erneut genotypisiert und die vier SNPs mit der höchsten Signifikanz als Kandidaten für die zweite Replikationsphase in weiteren unabhängigen Stichproben ausgewählt. Des Weiteren konnte in den Tuberkulose-Daten in dem MYO1D-Gen ein SNP als Kandidat für eine tuberkulosespezifische Assoziation identifiziert werden. Auf Grund zu geringer statistischer Teststärken konnten die erste und die zweite Replikationsphase teilweise keine der Assoziationen bestätigen oder widerlegen. Mittels in silico-Analysen konnten zwei Kandidaten-SNPs in den Bereichen der Gene IL6 und IFNG als mögliche Suszeptibilitätsloci für Tuberkulose und Sarkoidose identifiziert werden. Zusätzlich wurde eine potentielle Assoziation mit Sarkoidose im Chromosom 10q22.3 und eine mögliche Assoziation mit Tuberkulose im MYO1D-Gen identifiziert.
Weitere Studien in zusätzlichen Stichproben müssen klären, ob die hier beobachteten vielversprechenden Assoziationen Risikoloci für Tuberkulose und Sarkoidose darstellen.Amongst other causes it is known that genetic factors contribute to the development of the granulomatous lung diseases tuberculosis and sarcoidosis. So far the genetic etiology of these two lung diseases has not been fully elucidated. In order to identify novel susceptibility loci for diseases with granulomatous inflammation, two independent studies were carried out in context of this thesis:
Identification of risk loci for sarcoidosis and its subphenotypes
After carrying out imputation in a genome-wide association study, 1,294,967 SNPs were successfully genotyped in 564 sarcoidosis cases and 1,575 controls. Additionally, all SNPs were screened for subphenotype specific associations. Validation of the top 30 significant SNPs in a large independent panel confirmed association of one SNP (rs479777) with sarcoidosis. This association was successfully replicated in independent European panels further confirming its status. The SNP is located in a gene dense region on chromosome 11q13.1 and fine mapping of the region revealed the strongest association at rs671976. In silico analyses of the most significant associated SNPs identified the genes CCDC88B, KCNK4, and PRDX5 as potential risk factors for sarcoidosis. Performed expression analyses showed elevated CCDC88B expression in patients homozygous for the rs671976 risk allele.
Imputation of a genome-wide sarcoidosis association study identified 11q13.1 as a novel risk locus for sarcoidosis. Initial studies link CCDC88B to be the underlying risk factor, but further functional studies of the individual genes at this locus are required to clarify their role in the pathogenesis of sarcoidosis.
Identification of shared genetic factors for tuberculosis and sarcoidosis
By combining an imputed tuberculosis GWAS dataset and an imputed sarcoidosis GWAS dataset, 949,988 SNPs, genotyped in 564 sarcoidosis patients, 1,288 tuberculosis patients, and 3,365 controls, were available for analysis. Four different methods identified a total of 52 top significant SNPs. These SNPs were genotyped in additional large independent panels, identifying four most significant associated SNPs as candidates for a second replication phase in further independent panels. Additionally, in the tuberculosis data a SNP in the MYO1D gene was identified as a candidate for a tuberculosis specific association. Due to insufficient statistical power of the second and in part of the first replication phase the observed associations could not be refuted. In silico analyses identified two candidate SNPs in the areas of the genes IL6 and IFNG as possible susceptibility loci for tuberculosis and sarcoidosis. Additionally, a potential genetic association between sarcoidosis and 10q22.3 and a possible association of MYO1D with tuberculosis were identified.
It is necessary to perform further studies in additional panels to confirm whether the identified associations are true risk loci for tuberculosis and sarcoidosis
The pastoralist distinction of Central Asia: Isotopic and genetic approaches to food ways, mobility, and trans-regional contact from the early Bronze Age to medieval period
No full textIn this cumulative dissertation, I offer four case studies, presented here as Papers 1-4, concerning the distinction of human lifeways that are focused on the management of herd animals, typically, sheep, goat, cattle, horses, and camels. These so-called “nomadic” lifeways are in contrast to living in singular places, typically urban spaces and large settlements, that echo familiar human experiences to what we know from the modern world. The fundamental distinction of pastoralist societies, compared to settled communities, is a huge degree of subsistence adaptability, which depends on knowledge and practice of enhancing the human-animal relationship. The first paper, “Urban and nomadic isotopic niches reveal dietary connectivities along Central Asia’s Silk Roads,” examines the dietary diversity of communities that comprised Silk Road phenomena by analyzing variability in carbon and nitrogen stable isotope ratios (δ13C and δ15N) in human bone collagen as a means to access cultural distinctions that are not recorded in historical texts. In the second paper, “Ahead of the curve? Implications for isolating vertical transhumance in seasonal montane environments using sequential oxygen isotope analyses of tooth enamel,” I model what vertical transhumance would look like in the oxygen isotopic composition (δ18O) of tooth enamel of an animal that moved from low to high elevation and back. In the third paper, “Millet farming by early Bronze Age herders coincided with first crop transmissions across Eurasia,” we describe the initial adoption of a new cereal crop, which was domesticated in northern China, by pastoralist communities in the Eurasian steppe zone. In the final paper, “Mitochondrial diversity of ancient goats in Eurasia and translocation vectors of pastoralist economies into Central Asia,” I shift from a stable isotopic approach to a genetic analysis of domesticated and wild goats from Bronze and Iron Age sites across Central Asia
From Hydra to Humans: Insights into molecular mechanisms of aging and longevity
No full textHuman aging is characterized by progressive functional decline that coincides with both increased morbidity and mortality. Aging affects every human being and only few individuals achieve longevity, a very special phenotype marked by extraordinary healthy aging. This thesis consists of three chapters; each one is devoted to a separate project that contributes to the growing body of knowledge about aging and longevity. The work required the compilation, management and analysis of diverse big data sets and the application of cutting-edge statistical and computational methods.
Chapter 1 - A functional genomics study was conducted in the potentially immortal freshwater polyp Hydra using body part-specific microarray and RNA sequencing data. The results revealed gene expression patterns that allow boundary maintenance during Hydra’s continuous cell proliferation and tissue self-renewal. Furthermore, this study provided evidence for de-acetylation as a key mechanism underlying compartmentalization. Surprisingly, FoxO, which is known to substantially drive developmental processes and stem cell renewal in Hydra, did not seem to be affected by the acetylation status.
Chapter 2 - Long-lived individuals (LLI, >95 years of age) epitomize the healthy aging phenotype and are thought to carry beneficial genetic variants that predispose to human longevity. Despite extensive research efforts, only few of these genetic factors in LLI have been identified so far. In contrast to previous investigations which mainly focused on intronic variants, a genome-wide exome-based case-control study was performed. DNA samples of more than 1,200 German LLI, including 599 centenarians (≥100 years), and about 6,900 younger controls were used for single-variant and gene-based association analyses that yielded two new candidate longevity genes, fructosamine 3 kinase related protein (FN3KRP) and phosphoglycolate phosphatase (PGP). FN3KRP functions in the deglycation of proteins to restore their function, while PGP via controlling glycerol-3-phosphate levels affects both glucose and fat metabolism. Given the biological functions of the genes, their longevity-associations appear very plausible.
Chapter 3 - In recent years, the intestinal microbiome (GM) has increasingly gained attention in aging and longevity research. A 16S rRNA microbiome study was conducted using 1301 stool samples of healthy individuals (age range: 19 - 104 years) that were drawn from three cohorts. The aim was to investigate potential associations among GM composition, host genetics and environmental factors during aging. The GM composition changed with age, showing an increase of opportunistic pathogens that may generate an inflammatory environment in the gut. Age explained only ~1% of the inter-individual variation, whereas anthropometric measures, genetic background and dietary patterns together explained 20%. Strikingly, clear GM population stratification in terms of four enterotype-like clusters was observed, which were predominantly associated with dietary patterns. The correction for these clusters was shown to increase the comparability of findings from the different cohorts. In addition, the LLI showed a specific gut microbial pattern, which is in line with previously published reports.
The present work shows that a thorough bioinformatics expertise helps to address the complexity of the two phenotypes aging and longevity. One highlight of the thesis is the discovery of two new candidate longevity loci that, in view of the limited output of previous study approaches, enlarge the existing database
A genomic study of Mycobacterium leprae in medieval Northern Europe
No full textLeprosy is an infectious disease mainly caused by the obligate intracellular pathogen Mycobacterium leprae (M. leprae). In Northern Europe, the disease reached its highest prevalence in the Middle-Ages, between the 11th and 15th centuries. It disappeared around the 16th century before the introduction of modern medicine. Besides archaeological and medical studies, the direct recovery and analysis of medieval M. leprae genomes can greatly improve our understanding of the history and epidemiology of the disease. This thesis aims to analyse numerous medieval M. leprae genomes from Northern Europe at high genomic coverage using next-generation sequencing. Teeth from 140 human skeletal remains were collected from three cemeteries in Denmark and Germany (1000-1560 AD) in order to 1) screen the remains for M. leprae DNA with PCR, 2) use high-throughput sequencing to recover high-quality M. leprae genomes, 3) place the recovered genomes within the M. leprae phylogeny, and 4) investigate in- silico the possible effects of the genomic variations.Lepra ist eine chronische Infektionskrankheit, welche durch das obligat intrazelluläre Bakterium Mycobacterium leprae (M. leprae) ausgelöst wird. In Nordeuropa erreichte die Prävalenz der Krankheit im Mittelalter zwischen dem 11. und 15. Jahrhundert ihren Höhepunkt. Im 16. Jahrhundert verschwand die Krankheit weit vor der Einführung moderner Medizin. Neben archäologischen sowie medizinischen Studien kann die Isolierung und Analyse des mittelalterlichen M. leprae Genoms zum Verständnis der Geschichte sowie der Epidemiologie der Krankheit beitragen. Die vorliegende Arbeit hat die Analyse zahlreicher, gut abgedeckter mittelalterlicher M. leprae Genome aus Nordeuropa unter Verwendung von Hochdurchsatzsequenzierung zum Ziel. Im Laufe des Projektes wurden Zähne von insgesamt 140 Individuen von drei unterschiedlichen mittelalterlichen Friedhöfen in Dänemark sowie Deutschland gesammelt (1000 – 1560 AD). Das Projekt umfasste folgende Arbeitsschritte: 1) Test auf M. leprae positive Proben mittels PCR, 2) Rekonstruktion möglichst gut abgedeckter M. leprae Genome unter Verwendung der Hochdurchsatzsequenzierung, 3) Einbindung der alten M. leprae Genome in einen phylogenetischen Baum, und 4) In silico-Modellierung der möglichen Effekte genomischer Variationen
Anwendung der Next-Generation-Sequencing Methode bei Hundertjährigen, um genetische Varianten zu identifizieren, die für Langlebigkeit beim Menschen prädisponieren
No full textThe genetic contribution to adult human lifespan is ~25-30% and is assumed to be determined by rare variants or common variants with rather small effects. The current hypothesis is that long-lived individuals (LLI) are enriched with longevity-associated variants that may compensate for the damaging effects of disease-associated variants and are thought to be of rather low frequency. In this project, we combined next-generation sequencing with case-control association studies to identify new exonic longevity influencing variants as those are more likely to be functionally relevant due to amino acid substitution. To reach this goal, we performed whole genome and exome sequencing of six centenarians (108-114 years) of European origin using two different technologies (SOLiD and Illumina). A fraction of the detected single nucleotide variants (SNVs) were selected for a follow-up by genotyping based on two different approaches. The first approach focused on SNVs with minor allele frequencies (MAF) 1 to 50%, which resulted in 116 SNVs that were genotyped in our German sample of 1,610 LLI and 1,104 controls. Seven significant association signals were obtained and further investigated for a replication experiment in independent French (1,269 LLI and 1,834 younger controls) and Danish populations (910 LLI and 760 controls), but none of the associations could be confirmed. The second approach was an intensive follow-up by focusing on low-frequency variants (MAF≤10%). Using eight different bioinformatic prediction tools to evaluate the functional impact of SNVs and overlaying the initial SNV list with locations associated with genome-wide association (GWAS) hit regions resulted in 48 variants that were selected for genotyping, where three SNVs showed a significant association signal in the German longevity sample. The top-ranking SNV (PCCA=3.7e-08, OR=1.7) was selected for a replication experiment in the Danish population but could not be confirmed. In addition, longevity genes and pathways from known model organisms were used as filter masks for the variant selection.Der genetische Einfluss auf die Lebensspanne liegt beim erwachsenen Menschen bei etwa 25- 30%, und es wird angenommen, dass dieser Beitrag durch seltene oder häufige Varianten mit eher geringen Effekten bestimmt wird. Die aktuelle Hypothese ist, dass bei langlebigen Individuen (LLI) eine Anreicherung langlebigkeitsassoziierter Varianten vorliegt, welche die schädlichen Effekte von krankheitsassoziierten Varianten kompensieren, und dass solche Varianten eine eher niedrige Frequenz aufweisen. In diesem Projekt kombinierten wir die next generation sequencing Methode mit Fall-Kontroll-Assoziationsstudien, um neue exonische Langlebigkeits-Varianten zu identifizieren, welche durch Änderungen der Aminosäuresequenz potentiell funktionell relevant sein könnten. Um dieses Ziel zu erreichen, führten wir mit zwei verschiedenen Technologien (SOLiD und Illumina) eine Gesamtgenom- und Exom-Sequenzierung von sechs Hundertjährigen (108–114 Jahre) europäischen Ursprungs durch. Einige der detektierten Einzelbasenvarianten (single nucleotide variants = SNVs) wurden anhand von zwei verschiedenen Ansätzen für eine nachfolgende Genotypisierung ausgewählt. Im ersten Ansatz lag der Fokus auf exonischen SNVs mit einer Frequenz des seltenen Alles (minor allele frequency = MAF) von 1-50%. Daraus resultierten 116 SNVs, die in unserer deutschen Stichprobe von 1.610 LLI und 1.104 Kontrollen typisiert worden sind. Hier zeigten sich sieben signifikante Assoziationssignale, die in einem folgenden Replikationsexperiment in einer unabhängigen französischen (1.269 LLI und 1.834 jüngere Kontrollen) und dänischen Stichprobe (910 LLI und 760 Kontrollen) untersucht wurden. Allerdings konnte hierbei keine dieser Assoziationen bestätigt werden
Erfassung der Wirksamkeit der JNK-Inhibitoren XG102 und XG10X im Modell der TNBS-induzierten Kolitis in BALB/C Mäusen
No full textIn der vorliegenden Arbeit wurde die Auswirkung der JNK- Inhibitoren XG102 und XG10X im Modell der TNBS-induzierten Kolitis in BALB/C- Mäusen erfasst. In den Versuchsreihen wurde weiblichen, 7 Wochen alten Mäusen ethanolische TNBS-Lösung (2 mg TNBS: 50% Ethanol) intrarektal appliziert. Durch seine Wirkung als Hapten erzeugt TNBS eine Th1-abhängige Immunantwort, die durch die Zytokine IL-2, IL-4, IFNγ und TNFα gekennzeichnet ist. Anschließend wurden die Tiere drei Tage lang beobachtet und anhand des Disease-Activity-Index (DAI), zusammengesetzt aus den Parametern Gewichtsverlust, Stuhlkonsistenz und Blut im Stuhl, bewertet. Das Gewicht wurde durch tägliches Wiegen bestimmt und Blut im Stuhl durch tägliche Hämoccult-Tests erfasst. Am dritten Tag wurden die Tiere mittels CO2 getötet, der Darm entnommen und durch eine Hämatoxylin-Eosin-Färbung histologisch aufbereitet. Anschließend erfolgte die Beurteilung nach vorher festgelegten Kriterien. Als Parameter dienten Ulzeration, Verlust der Kryptenstruktur sowie Infiltration durch Immunzellen. Es wurden drei verschiedene Applikationen getestet. In den Versuchsreihen 1-5 wurden den Tieren die JNK- Hemmstoffe XG102 in der Dosierung 100 µg/kg/KG sowie 10 µg/kg/KG verabreicht und XG10X in einer Dosierung von 100 µg/kg/KG und 50 µg/kg/KG subkutan in den Nacken gespritzt nach TNBS- Applikation. Im folgenden Versuch wurde einer Gruppe von Tieren XG102 bzw. XG10X 48 Stunden und einer anderen Gruppe 24 Stunden vor TNBS- Applikation verabreicht. Anschließend wurde die intravenöse Gabe geprüft, indem den Tieren XG102 (1 µg/kg/KG; gelöst in Phosphate Buffered Saline) in die Schwanzvene gespritzt wurde. Abschließend erfolgte die orale Gabe, bei der XG102 und XG10X den Tieren via Gavage verabreicht wurden (XG102: 1mg/kg/KG; XG10X: 100 µg/kg/KG). In allen Versuchen dienten als Kontrollgruppen Tiere, die lediglich Kochsalz erhielten sowie Tiere, denen als Vergleichsmedikation Sulfasalazin (10 mg/kg/KG) verabreicht wurde.
Im ersten Versuchsdurchlauf (Dauer: 7 Tage) zeigte sich kein Effekt, sodass die Versuchsdauer auf drei Tage verkürzt wurde.
In den Versuchsreihen 4-6 (XG102/XG10X subkutan) konnten beide JNK- Inhibitoren sowohl eine signifkante Reduktion der Infiltrationen um ein Drittel als auch eine signifikante Senkung des Disease-Activity-Index und eine Reduktion des Gewichtsverlustes bewirken.
Bei einer Gabe 24 Stunden vor TNBS- Applikation erzielte XG102 signifikante Effekte, während eine Gabe 48 Stunden vor TNBS- Applikation ohne Wirkung blieb.
In der intravenösen Versuchsreihe konnte XG102 eine Reduktion der Infiltrationen um 50% erzielen, allerdings nur im distalen Kolon. Im medialen Kolon blieb die Verabreichung ohne signifikanten Effekt.
Die orale Gabe von XG102 zeigte den größten Effekt in der Dosierung 1 mg/kg/KG anhand einer signifikanten Reduktion der Ulzerationen, der erhaltenen Kryptenstruktur sowie geringer Infiltration. In einer Dosis von 100 µg/kg/KG konnten die Infiltrationen um 50 % gesenkt werden.
Zusammenfassend konnten der JNK- Hemmstoff XG102 und sein Derivat XG10X, das sich durch eine kürzere Halbwertszeit auszeichnet, sowohl die Infiltrate und Ulzerationen reduzieren und einen positiven Effekt auf den Disease-Activity- Index bewirken
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