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Spotlight on siponimod and its potential in the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: the evidence to date
No full textAlberto Gajofatto Department of Neuroscience, Biomedicine and Movement Sciences, University of Verona, Verona, Italy Abstract: Siponimod (BAF312) is a synthetic molecule belonging to the sphingosine-1-phosphate (S1P) modulator family, which has putative neuroprotective properties and well-characterized immunomodulating effects mediated by sequestration of B and T cells in secondary lymphoid organs. Compared to fingolimod (ie, precursor of the S1P modulators commercially available for the treatment of relapsing–remitting [RR] multiple sclerosis [MS]), siponimod exhibits selective affinity for types 1 and 5 S1P receptor, leading to a lower risk of adverse events that are mainly induced by S1P3 receptor activation, such as bradycardia and vasoconstriction. In addition, S1P1 and S1P5 receptors are expressed by neurons and glia and could mediate a possible neuroprotective effect of the drug. A Phase II clinical trial of siponimod for RR MS showed a significant effect of the active drug compared to placebo on reducing gadolinium-enhancing lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI) after 3 months of treatment. In a recently completed Phase III trial, treatment with siponimod was associated with a significant reduction in disability progression in secondary progressive (SP) MS patients compared to placebo. In this article, current evidence supporting siponimod efficacy for SP MS is reviewed. Keywords: multiple sclerosis, siponimod, progression, disability, treatmen
An exploratory panel of cerebrospinal fluid biomarkers compared to standard diagnostic evaluation in initial demyelinating events suggestive of multiple sclerosis
No full textPremessa: La diagnosi e il profilo prognostico di un primo evento demielinizzante (ED) del sistema nervoso centrale non sono di immediata definizione. La diagnosi di sclerosi multipla e di altre possibili eziologie è basata su una combinazione di criteri che spesso richiedono un lungo monitoraggio per essere soddisfatti, dal momento che singoli test con elevata sensibilità e specificità al momento dell’evento iniziale sono limitati. I fattori predittivi di attività di malattia e disabilità dopo un primo ED sono conosciuti solo in parte.
Scopo dello studio: Indagare il valore di tau, proteina 14-3-3 e cistatina C come marcatori biologici liquorali di un primo ED suggestivo di sclerosi multipla, oltre al significato prognostico dei dati ricavati dalla normale valutazione diagnostica iniziale.
Metodi: Il liquido cerebro-spinale (LCS) di un gruppo di soggetti con un primo ED suggestivo di sclerosi multipla è stato testato per tau, proteina 14-3-3 e cistatina C. Inoltre, sono stati raccolti dati clinici, neurofisiologici, di risonanza magnetica e dell’analisi liquorale standard. Per confronto, sono stati analizzati anche campioni di LCS di pazienti con neuromielite ottica (NMO) o sindromi correlate, mielite trasversa acuta idiopatica (MTAi), malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJ) e patologie prive di una componente neuro-infiammatoria o neurodegenerativa nota (non NIND). I marcatori liquorali sono stati testati sia in termini di significato diagnostico che prognostico. Nei casi di primo ED è stato analizzato anche il valore predittivo delle variabili cliniche, neurofisiologiche e di risonanza magnetica. Per l’analisi prognostica sono stati individuati i seguenti esiti clinici di interesse: recupero del primo ED, recidiva, conversione in sclerosi multipla, livello di disabilità neurologica (punteggio EDSS) raggiunto nel corso dell’osservazione clinica.
Risultati: Sono stati inclusi nello studio 46 pazienti con un primo ED, 6 con NMO, 6 con MTAi, 8 con malattia di CJ e 11 con patologie non NIND. I soggetti con NMO o MTAi avevano livelli di tau significativamente più elevati sia rispetto ai casi con primo ED sia rispetto ai controlli con patologie non NIND, anche se inferiori rispetto ai pazienti con malattia di CJ. I casi con primo ED, NMO e MTAi sono risultati positivi alla proteina 14-3-3 più frequentemente rispetto ai soggetti con patologie non NIND, sebbene una franca positività alla 14-3-3 sia stata osservata molto più spesso nei pazienti con malattia di CJ. La concentrazione liquorale di cistatina C non differiva tra casi con primo ED, NMO, MTAi e patologie non NIND, ma era significativamente più elevata nei pazienti con malattia di CJ rispetto agli altri gruppi, con l’eccezione del gruppo NMO/MTAi. Dopo un’osservazione mediana di 6,7 anni (1,5-15,3), 39 casi con primo ED sono evoluti in sclerosi multipla, mentre 7 sono rimasti monofasici. Tau, 14-3-3 e cistatina C non sono risultate correlate con la gravità e il recupero del primo ED, con il rischio di conversione in sclerosi multipla né con la successiva disabilità e il tasso di ricadute nei pazienti con sclerosi multipla. L’esordio clinico grave era associato in modo indipendente al recupero incompleto del primo ED; la presenza di almeno tre lesioni periventricolari alla risonanza magnetica iniziale era predittiva di recidiva e conversione in sclerosi multipla; mentre il coinvolgimento piramidale all’esordio e il numero di recidive correlavano con la disabilità a lungo termine nei casi di sclerosi multipla.
Conclusioni: La combinazione dei tre marcatori studiati ha fornito indicazioni sui processi patologici alla base di distinte malattie del sistema nervoso centrale. La tau liquorale ha dimostrato una potenziale utilità diagnostica nel differenziare i casi di primo ED suggestivo di sclerosi multipla dai casi di NMO/MTAi. Sebbene il pannello di marcatori proposto non abbia dimostrato un valore predittivo nei soggetti con un primo ED, i dati clinici, neurofisiologici e di risonanza magnetica si confermano in questo studio indicatori prognostici utili in questo gruppo di pazienti.Background: The diagnosis and the prognostic profile of an initial demyelinating event (IDE) of the central nervous system are not straightforward. The diagnosis of multiple sclerosis (MS) and other IDE etiologies stands on a combination of criteria often requiring a long follow-up to be fulfilled, since single tests with high sensitivity and specificity at the time of IDE presentation are limited. Predictors of disease activity and disability after an IDE are only partially known.
Study aim: To investigate the value of tau, 14-3-3 protein and cystatin C as cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers of IDEs suggestive of MS, in addition to the prognostic information provided by standard diagnostic evaluation.
Methods: CSF samples of a group of subjects with IDEs suggestive of MS were tested for tau, 14-3-3 protein and cystatin C. Clinical, MRI, neurophysiological, and standard CSF analysis data were also collected. For comparison, CSF from patients with neuromyelitis optica (NMO) spectrum disorders, idiopathic acute transverse myelitis (iATM), Creutzfeldt-Jacob disease (CJD) and non-inflammatory/non-neurodegenerative disorders (NINDDs) was also analyzed. CSF biomarkers were tested for diagnostic and prognostic significance. The predictive value of clinical, MRI, and neurophysiological variables was also analyzed in IDE cases. The outcomes of interest for prognostic analysis were: IDE recovery, relapse occurrence, conversion to MS, and subsequent disability level (EDSS score).
Results: Forty-six patients with MS-like IDEs, 6 with NMO, 6 with iATM, 8 with CJD and 11 with NINDDs were included. NMO/iATM patients showed significantly higher tau levels compared to both NINDDs and IDEs, even if lower compared to CJD cases. IDE and NMO/iATM patients tested 14-3-3 positive more frequently than NINDDs, although frank 14-3-3 presence was seen much more often in CJD cases. CSF cystatin C concentration did not differ between IDE, NMO/iATM, and NINDDs cases, but was significantly higher in CJD compared to other groups, with the exception of NMO/iATM cases. After a median follow-up of 6.7 (1.5-15.3) years, 39 IDE patients converted to MS, while 7 remained monophasic. CSF tau, 14-3-3 and cystatin C were not correlated to IDE severity and recovery, to risk of MS conversion, or to subsequent disability and relapse rate in MS patients. Severe clinical onset was independently associated with incomplete IDE recovery, the presence of at least 3 periventricular lesions on baseline MRI with relapse risk and conversion to MS, while initial pyramidal involvement and number of relapses with long-term disability in MS cases.
Conclusions: The three combined biomarkers provided indications about the underlying pathological processes in distinct CNS disorders. CSF tau showed potential diagnostic utility in differentiating between IDEs suggestive of MS and NMO/iATM. Although the proposed CSF biomarkers panel seems to lack predictive value for IDEs, clinical, MRI and neurophysiological parameters are here confirmed as useful prognostic indicators in this group of patients
Refractory trigeminal neuralgia responsive to nabiximols in a patient with multiple sclerosis
No full textIntroduction: Nabiximols is a cannabinoid compound approved for the treatment of multiple sclerosis (MS)-related spasticity. However, additional symptoms, such as pain, urinary urgency and sleep disturbance, may benefit from treatment. Case report: The present report describes a patient with secondary progressive MS and severe lower limbs spasticity who was started on treatment with nabiximols. The patient also suffered from trigeminal neuralgia, which he was not treating due to inefficacy or side effects of all previously tried medications. After nabiximols initiation the patient experienced a marked benefit on trigeminal neuralgia, which completely resolved, while spasticity responded only partially to treatment. Conclusion: Nabiximols mechanism of action is based on the interaction with CB1 and CB2 receptors, which are expressed by central nervous system neurons and are known to modulate pain among other effects. The present case indicates that nabiximols and other cannabinoids need to be further tested for the treatment of trigeminal neuralgia. (C) 2016 Elsevier B.V. All rights reserved
Gestione degli eventi avversi dei farmaci modificanti il decorso della malattia nella sclerosi multipla
No full textI farmaci immunomodulanti e immunosoppressori attualmente approvati per il trattamento della sclerosi multipla (SM) (interferone beta [IFNB]-1b e -1a, glatiramer acetato [GA], mitoxantrone e natalizumab), a fronte dell’efficacia a breve termine sull’attività di malattia, possono causare effetti collaterali, perlopiù lievi o moderati, ma talora gravi o letali.
I pazienti trattati con IFNB presentano spesso una sindrome simil-influenzale che può essere attenuata con la titolazione iniziale della dose, tende a regredire spontaneamente, ma in alcuni pazienti può persistere a lungo termine. In questi casi i farmaci anti-infiammatori non steroidei possono alleviare i sintomi. Anche le reazioni cutanee locali sono frequenti e si manifestano più spesso con le formulazioni a somministrazione sottocutanea. La corretta tecnica di iniezione e l’utilizzo di auto-iniettori ne riducono la frequenza. Il trattamento con IFNB può causare alterazioni reversibili della conta leucocitaria e degli indici di funzionalità epatica. Non è chiaro se il frequente riscontro di anticorpi anti-nucleo e anti-tiroide nei pazienti con SM sia correlato alla terapia con IFNB o un fenomeno di autoimmunità associato alla malattia. Un altro aspetto controverso è la correlazione tra terapia con IFNB e depressione, un sintomo frequente nei pazienti con SM indipendentemente dal trattamento, sebbene la revisione di Moses e Brandes riporti una prevalenza del 29% prima del trattamento con IFNB e del 40% durante la terapia.
Il trattamento con GA è gravato da una frequenza più elevata di eventi avversi nella sede di iniezione rispetto ad IFNB, mentre provoca più raramente reazioni sistemiche, quali dispnea, reazioni allergiche generalizzate e linfoadenopatia.
Mitoxantrone, approvato come terapia di seconda linea per la SM, può causare malessere, nausea e vomito nei giorni successivi alla somministrazione, amenorrea, alopecia e neutropenia persistente. Gli effetti avversi più gravi sono la cardiotossicità dose-dipendente e la leucemia acuta, che può manifestarsi anche a distanza di anni dall’ultima somministrazione. Un recente rapporto dell’American Academy of Neurology stima l’incidenza di disfunzione sistolica asintomatica attorno al 12%, di scompenso cardiaco attorno allo 0,4% e di leucemia acuta attorno allo 0,8%, valori più elevati di quanto precedentemente stimato sulla base delle sperimentazioni iniziali.
Natalizumab, nonostante sia attualmente il farmaco disponibile più efficace per la terapia della SM ricorrente-remittente (RR), è utilizzato come trattamento di seconda linea o come prima scelta solo nelle forme aggressive, a causa del possibile rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Alla data di aprile 2010 sono 46 i casi segnalati, di cui 11 fatali, pari ad un rischio stimato di 1,33 su 1000 trattati per 2-3 anni. Dopo la commercializzazione del farmaco sono stati segnalati, inoltre, casi di epatotossicità.
I farmaci corticosteroidei trovano impiego quasi esclusivamente nel trattamento parenterale a breve termine delle ricadute di SM e, somministrati con questa modalità, provocano solo eccezionalmente effetti avversi rilevanti.
La revisione di Moses e Brandes sottolinea correttamente l’importanza di individuare e, se possibile, trattare le reazioni avverse dei farmaci modificanti il decorso della SM allo scopo di consentire la massima aderenza al trattamento. È importante, tuttavia, considerare anche l’impatto della terapia sulla qualità della vita dei pazienti con SM, un aspetto poco considerato nelle sperimentazioni cliniche. Natalizumab è l’unico farmaco per cui esiste un’evidenza di primo livello di un beneficio sulla qualità della vita dei pazienti con SM RR. Di contro, mentre natalizumab e mitoxantrone possono causare effetti collaterali gravi e potenzialmente letali, IFNB e GA hanno dimostrato nel corso degli anni un ottimo profilo di sicurezza, con un rischio trascurabile di reazioni avverse gravi anche per trattamenti prolungati
Response to Nagai et al.
No full textRefers to: Nagai M, Dote K, Kato M, Sasaki S, Oda N. The insular cortex and QTc interval: Was there the effect of hemispheric lateralization? Eur J Neurol 2017; 24: e45. - Referred to: Turri G, Calabrese M, Pancheri E, Monaco S, Gajofatto A, Marafioti V. QTc interval in patients with multiple sclerosis: an infer- ence from the insula of Reil? Eur J Neurol 2017; 24: 491 – 496
Investigational immunosuppressants in early stage clinical trials for the treatment of multiple sclerosis
No full textMultiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the central nervous system with an immune mediated pathogenesis. Several therapies that suppress or modulate diverse immune system functions have been used for decades with the aim of modifying the disease course. However, these treatments have either limited efficacy or potentially serious adverse events that prevent first-line use on large scale. Areas covered. The aim of the present article is to review ongoing or recently completed clinical trials investigating immunosuppressive drugs for MS. The websites clinicaltrials.gov, clinicaltrialsregister.eu, and pubmed.gov were searched for phase 1, phase 2, and phase 3 trials starting from 2012. Twelve drugs were identified, including 7 monoclonal antibodies and 5 small molecules. Expert opinion. Current or recently completed trials of immunosuppressants for MS are mainly proof-of-concept studies enrolling patients with relapsing disease and using efficacy endpoints based on magnetic resonance imaging measures of inflammatory activity. Sphingosine 1-phosphate receptor modulators and B-cell depleting therapies represent the most commonly investigated drugs, suggesting that mechanisms of action that have already shown promise for MS treatment are being exploited to find new therapies with improved safety, tolerability, and convenience of dosing. Clinical trials of immunosuppressants for progressive MS are largely lacking
We need to engage representative patients' community rather than "expert patients" to increase impact of research in the era of personalized medicine: NO
No full text[no abstract available
Ofatumumab for relapsing forms of multiple sclerosis
No full textIn recent years, B cells have been extensively studied as a therapeutic target in multiple sclerosis (MS). Particularly, anti-CD20 monoclonal antibodies (MAbs) such as rituximab or ocrelizumab have proven to be effective in treating various forms of MS. Ofatumumab, a second-generation anti-CD20 IgG1κ fully human MAb, binds to a different, membrane-proximal epitope of CD20 compared with other anti-CD20 MAbs, thus ensuring a slower dissociation rate. This results in dose-dependent B-cell depletion mainly exerted through a mechanism of complement-dependent cytotoxicity. The repletion kinetic is faster than that of rituximab or ocrelizumab. Ofatumumab is the first approved drug for relapsing forms of MS that is administered via subcutaneous injection every 4 weeks. Two phase II and two phase III clinical trials have shown that it is effective in reducing the annualized relapse rate and clinical disability worsening, as well as in suppressing magnetic resonance imaging (MRI) disease activity. The safety profile of the drug has proven to be favorable, with good tolerability and low immunogenic risk. Moreover, the subcutaneous injection grants an easier way of administration. The current evidence on ofatumumab efficacy and safety is reviewed in the present article
Prevalence, incidence, and season distribution of MOG antibody-associated disease in the province of Verona, Italy
No full textMyelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody-associated disease (MOGAD) is a demyelinating disorder of the central nervous system whose epidemiological features are still unclear. We report current prevalence and incidence rates of MOGAD in the population of Verona province, Italy, and the seasonal distribution of disease onset
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