252 research outputs found
Antagonistic roles of ADAMTS2 in cancer progression: inhibiting primary tumor growth while being essential for metastatic spread
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Skin physiology in microgravity: a 3-month stay aboard ISS induces dermal atrophy and affects cutaneous muscle and hair follicles cycling in mice
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Etude des mécanismes pathogéniques impliqués dans la dégénérescence myxoïde de la valve mitrale
No full textBien que la dégénérescence myxoïde reste la principale cause d’insuffisancemitrale et touche 2 à 3 % de la population, les avancées scientifiques dans ce domaine restaient limitées au moment où nous avons entamé nos travaux de recherche. Elles étaient essentiellement basées sur des observations histologiques révélant un remodelage matriciel des feuillets myxoïdes conduisant à leur épaississement et leur relâchementainsi que sur des études biochimiques qui portaient sur un nombre réduit d’acteurs connus potentiellement impliqués dans ce remodelage, notamment les MMPs, les TIMPs et diverses macromolécules de la matrice extracellulaire. Plus récemment, le rôleprépondérant que joueraient les changements de phénotype et la plasticité des cellules valvulaires interstitielles ainsi que l’activation de voies de signalisation impliquées dans la valvulogenèse ont été mis en avant par plusieurs auteurs. Ces études in vitro s’adressaient cependant essentiellement à des VIC d’origine porcine, ovine ou canine provenant pour la plupart de valves aortiques tandis que les cellules de la valve mitralerestaient moins exploitées. L’élucidation de certaines pathologies génétiques humaines associées à une dégénérescence myxoïde de la valve mitrale et, plus récemment, lacaractérisation de souris transgéniques ont apporté des informations pertinentes sur les voies de signalisation potentiellement impliquées. A ce jour, la forme idiopathique de lamaladie chez l’Homme demeure cependant largement méconnue d’un point de vueétiologique et mécanistique et fait l’objet des travaux de recherche que nous avons poursuivis dans le cadre de ce mémoire de doctorat.Notre stratégie a été, en premier lieu, d’élargir nos connaissances de cettepathologie en identifiant, grâce à une analyse transcriptomique globale par microarray,les gènes modulés dans les segments P2 de feuillets myxoïdes humains. Deux groupes de gènes sous-exprimés dans la pathologie nous ont paru pertinents : des enzymes dedétoxification radicalaire, principalement les métallothionéines, et des aggrécanases de la famille des ADAMTS. Grâce au développement d’une banque de cellules interstitielles provenant de valves mitrales saines et myxoïdes, des études in vitro ontpermis d’évaluer la contribution fonctionnelle de ces gènes à la pathologie, puis de mettre en lumière le rôle potentiel du TGF-b2 dans la dégénérescence myxoïde in vivo.Cette première partie de nos travaux a fait l’objet d’une publication dont les données sont rapportées sous la forme d’un bref résumé et détaillées dans la publication n°2 annexée au mémoire.La deuxième partie de ce mémoire s’adresse aux mécanismes potentielsintervenant dans la répression de l’expression des métallothionéines dans les cellules de valves saines et myxoïdes in vitro. D’une part, une altération génétiquement déterminéedes cellules myxoïdes a été recherchée et, d’autre part, les régulations opérées sur l’expression des métallothionéines par les forces de traction mécaniques, le TGF-b2 lui-mêmeet la voie PI3K/Akt, qui avait été mise en évidence dans le microarray, ont étéinvestiguées.Ces différentes données ont finalement été intégrées dans un article de revuediscutant des nouvelles avancées dans les connaissances de l’insuffisance mitrale et qui constitue la publication n°3 annexée au mémoire. Une discussion générale de nos résultats située dans le contexte des données de la littérature ainsi que les perspectivesde recherches et développements nouveaux clôturent ce mémoire
ADAMTS2 - a metalloproteinase containing a disintegrin domain and thrombospondin type I repeats - in fibrosis, wound healing and tumoral angiogenesis
No full textThe goal of our work was to characterize more precisely the role of ADAMTS2 in physiological and pathological processes, in order to develop potential therapeutic applications.We confirmed that the function of ADAMTS2 is essential during embryogenesis and development, including by its major role in the processing of fibrillar collagens type I and III in skin and lung tissues. Its specific activity was also matched up with that of two other aminoprocollagen peptidases, ADAMTS3 and ADAMTS14.The impact of ADAMTS2 inhibition during pathological formation of scar fibrous tissue was determined in two murine models of hepatic fibrosis and granulomatous reaction. In this context, ADAMTS2 appears as a therapeutic target of interest for the treatment of all process characterized by the deposition of an excessive scar matrix, including liver fibrosis.Finally, the potential anti-angiogenic properties of ADAMTS2 were demonstrated both in vitro and in vivo. Its potent activity during angiogenesis results from its action onto several distinct steps participating to the formation of new blood vessels. Molecular mechanisms by which ADAMTS2 modulates the behaviour of endothelial cells and inhibits tumor growth remain to be confirmed. L'objectif de nos études était de caractériser de manière plus précise le rôle de l'ADAMTS2 dans des processus physiologiques et pathologiques, et d'en déduire d'éventuelles applications en thérapeutique clinique.Nous avons confirmé que l'ADAMTS2 détenait une fonction essentielle au cours de l'embryogenèse et du développement, notamment par son rôle majeur dans la maturation des procollagènes fibrillaires de type I et de type III dans la peau et le poumon. Son activité spécifique a également été mise en perspective avec celle des deux autres aminoprocollagène peptidases, les ADAMTS3 et 14.L'impact de l'inhibition de l'ADAMTS2 au cours de la formation pathologique de tissu fibreux cicatriciel a été démontré dans des modèles murins de fibrose hépatique et de réaction granulomateuse à corps étranger. A ce titre, l'ADAMTS2 apparaît comme une cible thérapeutique d'intérêt pour le traitement de toute affection caractérisée par le dépôt d'une trame cicatricielle excessive, dont la fibrose hépatique.Enfin, le potentiel anti-angiogène de l'ADAMTS2 a été démontré à la fois in vitro et in vivo. Son efficacité remarquable résulte de son action au cours de plusieurs étapes distinctes de la formation des néo-vaisseaux. Les mécanismes moléculaires précis par lesquels l'ADAMTS2 agit sur les cellules endothéliales et l'inhibition de la croissance tumorale restent à préciser
Contribution au développement d'un pansement à base de chitosane pour le traitement des plaies chroniques
No full textContribution au développement d'un pansement à base de chitosane pour le traitement des plaies chronique
Belgique
No full textpeer reviewedADAMTS constitute a family of 19 secreted metalloproteinases involved in diverse physiopathological conditions. Most of their roles first emerged from analysis of spontaneous human and animal mutations or genetically engineered animals. However, the involved mechanisms and the full repertoire of their functions are still largely unrecognized, in part because they are difficult to produce and purify as recombinant active enzymes. Here we describe protocols, tips, and tricks specifically regarding ADAMTS2, 3, and 14 but still relevant for other ADAMTS
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