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Pharmacological targeting of cathepsin C in novel therapeutic approach in granulomatosis with polyangiitis
No full textLes protéases à serine du neutrophile (PSN), maturées par une protéase à cystéine nommée la cathepsine C (CatC), sont des acteurs majeurs dans la dégradation tissulaire et la réponse immunitaire médiées par les polynucléaires neutrophiles (PNN). La protéinase 3 (PR3), l’une des PSN, est l’auto-antigène majeur de la granulomatose avec polyangéite (GPA) qui est une vascularite systémique auto-immune. Le ciblage pharmacologique des PSN par des inhibiteurs est une approche intéressante pour le traitement de la GPA mais également pour toutes les maladies inflammatoires chroniques impliquant les PSN mais reste sans résultat jusqu’à maintenant. L’inactivation génétique de la CatC chez les patients atteints du syndrome de Papillon-Lefèvre est associée à une élimination presque totale des PSN. Au cours de ce travail de thèse, nous avons ciblé la CatC à l’aide d’un inhibiteur de type nitrile dans un modèle de cellules souches différenciées en PNN et nous avons obtenu une élimination presque complète de la PR3 intracellulaire et membranaire. Dans un deuxième temps, nous avons identifié la cathepsine S (CatS) comme la protéase activatrice majeure de la CatC dans les précurseurs neutrophiliques. Nous avons donc ciblé la CatS avec un inhibiteur de type nitrile pendant la différentiation des PNN ce qui a diminué significativement les taux de PSN. L’inhibition pharmacologique de la CatC pourrait donc éliminer l’auto- antigène de la GPA et constituer une nouvelle stratégie thérapeutique innovante pour contrôler l’auto-immunité et l’inflammation associée dans cette pathologie. Une combinaison d’inhibiteurs de CatS et de CatC pourrait s’avérer plus efficace pour éliminer la PR3 ainsi que les PSN pro-inflammatoires dans la GPA et dans d’autres pathologies inflammatoires chroniques.Neutrophil serine proteases (NSP), maturated by cathepsin C (CatC), are the major players in neutrophil-mediated tissue degradation and immune response. Proteinase 3 (PR3) is the main target antigen of anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibodies (ANCA) in granulomatosis with polyangiitis (GPA), a systemic small-vessel vasculitis. The pharmacological targeting of NSP by proteinase inhibitors is promising approach for GPA treatment but also for all chronic inflammatory diseases involving NSP but remains unsuccessful until now. The genetic inactivation of CatC in patients with Papillon-Lefèvre syndrome is associated with almost complete elimination of NSP in blood neutrophils. In this work, we targeted CatC using a nitrile inhibitor in neutrophil generated from umbilical cord stem cells and we observed strong reductions in intracellular and membrane- bound PR3. Among the five-proCatC activating proteases, we found CatS in neutrophilic precursor cells and in mature neutrophils. Pharmacological inhibition of CatS in neutrophils generated from stem cells resulted in significant reduction of cellular NSP. The pharmacological inhibition of CatC could help eliminate the auto- antigen of GPA and constitute a novel therapeutic strategy to reduce auto-immune inflammation in this pathology. Pharmacological targeting of both CatS and CatC might help to efficient inhibition and elimination of NSP in GPA and in chronic inflammatory diseases
Roles of cysteine cathepsins and their naturals inhibitors, cystatins in lung fibrosis
No full textLors de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la différenciation fibroblastique s’accompagne d’une accumulation excessive des composants de la matrice extracellulaire ainsi qu’à un dérèglement de la balance protéases / antiprotéases. Nous avons étudié le rôle des cathepsines à cystéine dans la myofibrogenèse et leur contribution potentielle à la physiopathologie de la fibrose pulmonaire chez l’Homme. Pour cela, le profil d’expression des cathepsines ainsi que de leurs inhibiteurs naturels a été évalué dans un modèle cellulaire expérimental, puis dans des myofibroblastes primaires et enfin dans des liquides de lavage broncho-Alvéolaires (LBA) de patients atteints de FPI. Nos résultats montrent que lors de la FPI la cystatine C (inhibiteur naturel des protéases à cystéine) régule les activités protéolytiques des cathepsines extracellulaires et pourrait ainsi contribuer à l’accumulation de collagènes. Elle serait un biomarqueur potentiel de la FPI. D’autre part la cathepsine B participe à la différentiation fibroblastique et son inhibition retarde la myofibrogenèse.During idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), fibroblast differentiation is accompanied by an excessive accumulation of extracellular matrix components as well as an imbalance between proteases and theirs inhibitors. We evaluated the role of human cysteine cathepsins in myofibrogenesis and their potential contribution to the pathogenesis of IPF. Expression of cathepsins and their natural inhibitors have been studied in an experimental cell model, but also in primary myofibroblasts and in bronchoalveolar lavage fluids (BALF) of patients suffering from IPF. Our results show that cystatin C (a natural inhibitor of cysteine proteases) regulates the extracellular proteolytic activities of cathepsins and could contribute to the accumulation of collagens. Cystatin C could also be a potential biomarker of IPF. On the other hand, cathepsin B participates in fibroblast differentiation and its inhibition delays myofibrogenesis
Interaction entre les cellules épithéliales et les fibroblastes dans la réparation alvéolaire (application à la fibrose pulmonaire)
No full textLa fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie associant des lésions de l'épithélium alvéolaire et un retard de réparation. L'hepatocyte growth factor (HGF) et le keratinocyte growth factor (KGF) sont des facteurs de croissance pour l'épithélium qui protègent de la fibrose dans différents modèles animaux. Nous avons comparé in vitro la production d'HGF et de KGF par des fibroblastes pulmonaires provenant de patients atteints de FPI et de témoins. Nos résultats montrent que les fibroblastes de FPI ont 1/ un défaut de production d'HGF lié à un défaut de sécrétion de PGE2 ; 2/ une faible capacité d'activation de l'HGF liée à une faible expression de son activateur l'HGFA et une forte expression de ses inhibiteurs HAI-1 et HAI-2 ; 3/ une faible sécrétion de KGF en réponse à l'IL-1b liée à un défaut d'expression et d'activation de c-Jun et de JNK. L'insuffisance de " bons " médiateurs favorisant la réparation de l'épithélium pourrait intervenir dans la physiopathologie de la FPIIdiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a lung disease associated with alveolar epithelial injury and delayed repair. Hepatocyte growth factor (HGF) and keratinocyte growth factor (KGF) are growth factors for alveolar epithelial cells that protect from pulmonary fibrosis in animal models. We evaluated in vitro the regulation of HGF and KGF production by human lung fibroblasts from patients with IPF and from controls. Our results demonstrate that IPF fibroblasts have 1/ a defect in HGF production linked to a defect in PGE2 secretion, 2/ a reduced capacity to activate pro-HGF through a reduced expression of its activator (HGFA) and an increased expression of its inhibitors HAI-1 and HAI-2, and 3/ a dysregulation of KGF secretion through the weak response to IL-1b associated with a defect of expression and activation of c-Jun and JNK. In conclusion, the failure to generate "good" mediators that promote repair and prevent fibrosis could play a significant role in the pathophysiology of IPFPARIS12-CRETEIL BU Multidisc. (940282102) / SudocSudocFranceF
Insuffisance respiratoire aiguë chez le patient porteur d'un cancer broncho-pulmonaire dans un service de pneumologie
No full textTOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF
Évaluation de la morbi-mortalité dans les exacerbations aiguës de fibrose pulmonaire idiopathique
No full textTOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF
Patients atteints d'un carcinome broncho-pulmonaire non à petites cellules, avec mutation du récepteur à l'EGF (étude rétrospective sur la plateforme d'Orléans-Tours)
No full textTOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF
Smoking, Urban Housing and Work-Aggravated Asthma are Associated with Asthma Severity in a Cross-Sectional Observational Study
No full textMarie Chevereau-Choquet,1 Benjamin Thoreau,2,3 Camille Taillé,4,5 Sylvain Marchand-Adam,1,6 Hugues Morel,7 Laurent Plantier,1,6,* Laurent Portel8,* 1Service de Pneumologie et Explorations Fonctionnelles Respiratoires, CHRU de Tours, Tours, France; 2Service de Médecine Interne, National Referral Center for Rare Systemic Autoimmune Diseases, AP-HP, Hôpital Cochin, Paris, France; 3Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Cité, Institut Cochin, Paris, France; 4Service de Pneumologie A, AP-HP Nord, Hôpital Bichat Claude Bernard, Paris, France; 5Inserm U1152, Université Paris Cité, Paris, France; 6CEPR, Inserm UMR1100, Université de Tours, Tours, France; 7Service de Pneumologie, CHR d’Orléans, Orléans, France; 8Service de Pneumologie, Centre Hospitalier Robert Boulin, Libourne, France*These authors contributed equally to this workCorrespondence: Laurent Plantier, Service de Pneumologie et Explorations Fonctionnelles Respiratoires, CHRU de Tours, 2 Bd Tonnellé, Tours, 37044, France, Email [email protected]: Severe asthma affects 5 to 10% of asthmatics and accounts for a large part of asthma-related morbidity and costs. The determinants of asthma severity are poorly understood. We tested the hypothesis that asthma severity was associated with 1) atopy and allergy and 2) markers associated with environmental exposure.Patients and Methods: Data from the FASE-CPHG study, a cross-sectional, observational, multicenter investigation, were analyzed to identify markers associated with asthma severity. Asthma severity was gauged using the ASSESS score, encompassing symptom control, exacerbations, FEV1 and therapeutic load. Bivariate and multivariate analyses were used to identify patient characteristics associated with the ASSESS score.Results: The analysis involved 948 patients, with 592 women, of which 447 patients (47%) had severe asthma. Among these, 491 patients (52%) had at least one positive aeroallergen skin prick test and 525 (55%) had at least one allergic disease among atopic dermatitis, chronic rhinitis and food allergy. The mean±SD ASSESS score was 11.2± 3.4. Characteristics associated with a higher ASSESS score were female sex, secondary or lower education, unemployed occupational status, smoking, work-aggravated asthma and urban housing. There was no association between the ASSESS score and allergic diseases, aeroallergen-specific skin prick tests and IgEs, or blood eosinophil counts.Conclusion: While atopy and allergy were frequent among asthmatics, neither was associated with asthma severity. Modifiable environmental factors such as smoking, urban housing and work-aggravated asthma were independently associated with asthma severity.Keywords: allergy, ASSESS, asthma, environment, severit
Facteurs pronostiques des pneumopathies sévères à l'amiodarone
No full textTOURS-BU Médecine (372612103) / SudocSudocFranceF
ALTERATIONS DE LA FONCTION DIAPHRAGMATIQUE LORS DE L'INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE CHEZ LE RAT
No full textLE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Author correction: Serious bronchopulmonary involvement due to chronic lymphocytic leukaemia
No full text- …
