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Serotonin and stress coping
No full textCoping is the necessary outcome of any stressful situation and the major determinant of stress resilience. Coping strategies can be divided into two broad categories, based on the presence (active) or absence (passive) of attempts to act upon the stressor. The role of brain serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in coping behavior that is emerging from studies in animals and humans is the subject of this article. We have focused attention on studies that consider the coping behavior exhibited when the individual is faced with a new stressful experience. Coping styles characterize different species with different evolutionary histories, from fishes to mammals, and evidence shows that serotonin transmission in the central nervous system, with differences in transporter, receptor types and hormone or neurotransmitter influences is critical in determining coping behavior. Moreover, a major role of environmental challenges throughout the lifespan affects brain systems that control coping outcomes through 5-HT transmission. In particular early experiences, for their long-term effects in adulthood, and social experiences throughout the life span, for the effects on serotonin functioning, received attention in preclinical research because of their parallelism in humans and animals. Based on growing evidence pointing to a medial prefrontal cortex-amygdala system in mediating adaptive and maladaptive stress responses, we propose a brain circuit in which serotonin neurons in the dorsal raphe depending on the CRF (corticotropin releasing factor) regulatory action engage a prefrontal cortical-amygdala pathway through 5-HT1A receptors, GABA and Glutamate to moderate coping behavior
MiRNA-34 and stress response
Full text linkPsychiatric disorders are known to result from a strong interaction between genetic predisposition and environmental factors, mainly exposure to stressful events. Environmental events can modulate genes expression, possibly via epigenetic mechanisms, and affect onset/expression of a disease [1]. Epigenetic mechanisms include, among others, post-transcriptional regulation by non-coding RNAs such as microRNAs (miRNAs). MiRNAs are small non-coding RNAs predicted to regulate hundreds of targets and to be engaged in every biological process [2]. Thanks to their ability to fine-tune gene expression, miRNAs can control gene expression patterns favoring organism’s adaptation to internal and
environmental (external) factors [3], such as stressful events
Strain-dependent variations in stress coping behavior are mediated by a 5-HT/GABA interaction within the prefrontal corticolimbic system
Full text linkBackground: Serotonin and γ- Aminobutyric acid (GABA) transmission is crucial in coping strategies. Methods: Here, using mice from 2 inbred strains widely exploited in behavioral neurochemistry, we investigated whether serotonin transmission in medial prefrontal cortex and GABA in basolateral amygdala determine strain-dependent liability to stress response and differences in coping. Results: C57BL/6J mice displayed greater immobility in the forced swimming test, higher serotonin outflow in medial prefrontal cortex, higher GABA outflow in basolateral amygdala induced by stress, and higher serotonin 1A receptor levels in medial prefrontal cortex accompanied by lower GABAb receptor levels in basolateral amygdala than DBA/2J mice. In assessing whether serotonin in medial prefrontal cortex determines GABA functioning in response to stress and passive coping behavior in C57BL/6J and DBA/2J mice, we observed that selective prefrontal serotonin depletion in C57BL/6J and DBA/2J reduced stress-induced GABA outflow in basolateral amygdala and immobility in the forced swimming test. Conclusions: These results show that strain-dependent prefrontal corticolimbic serotonin/GABA regulation determines the strain differences in stress-coping behavior in the forced swimming test and point to a role of a specific neuronal system in genetic susceptibility to stress that opens up new prospects for innovative therapies for stress disorders
I modelli animali per lo studio della depressione
No full textIl disturbo depressivo maggiore, o depressione maggiore, è una delle principali cause di disabilità nel mondo ed è caratterizzato da singoli, ricorrenti o cronici episodi di tristezza profonda, perdita della motivazione, dell’interesse e del piacere. A questi si aggiungono spesso sintomi secondari quali ansia, disturbi del sonno, perdita di peso, alterazioni cognitive e psicomotorie. Ne risulta una grande eterogeneità nella sintomatologia cui si associa un alto grado di variabilità individuale. Di origine multifattoriale, la depressione è stata associata ad alterazioni neurobiologiche di diversa natura, e questo in parte spiega l’alta percentuale di resistenza ai trattamenti antidepressivi convenzionali, principalmente atti ad aumentare la trasmissione monoaminergica (Noradrenalina, Dopamina e Serotonina).
La grande varietà di manifestazioni cliniche che la caratterizzano, nonché l’eterogeneità eziologica suggeriscono che la depressione, così come definita dal DSM-V, possa in realtà racchiudere in sé uno spettro di sottotipi che richiederebbero uno studio indipendente e degli interventi terapeutici ad hoc. In questo scenario, l’uso dei modelli animali si impone più che mai come strategia necessaria per la comprensione dei diversi meccanismi patogenetici, nonché per lo sviluppo di nuovi trattamenti terapeutici. Ciononostante, per la sua stessa natura multiforme, lo sviluppo di un modello animale univoco che riproduca in modo esaustivo tutti gli aspetti della depressione è praticamente irrealizzabile. A rendere difficoltoso il passaggio dal modello animale alla ricerca clinica, inoltre, è il fatto che la diagnosi psichiatrica ad oggi può avvalersi solo di strumenti self-reports soggetti a valutazioni soggettive dello psichiatra, piuttosto che a misure oggettive quali ad esempio dei biomarcatori, che supporterebbero la validazione del modello. Inoltre, l’applicazione dei criteri diagnostici del DSM-V nella valutazione del comportamento simil-depressivo dell’animale può essere molto problematica quando si considerano sintomi chiave del disturbo, quali ad es. l’ideazione suicidaria, o la sua natura di disturbo ricorrente che non sono osservabili nè riproducibili negli animali. Queste difficoltà hanno contribuito ad animare il dibattito sulla reale utilità dei modelli animali di depressione e sulla loro validità traslazionale, non tenendo conto del fatto che i modelli animali non sono ideati per rappresentare la condizione patologica umana nella sua interezza e complessità ma, piuttosto, a rappresentare degli aspetti specifici della depressione, che ci consentano di comprendere i meccanismi neurobiologici essenziali allo sviluppo ed all’espressione della patologia.
Un nuovo slancio all’utilizzazione del roditore per lo studio della depressione è stato dato in questo senso dall’introduzione del sistema dell’Research Domain Criteria (RDoC) nella classificazione degli stati psicopatologici.
Sviluppato dal National Institute of Mental Health, l’RDoC rappresenta un tentativo di creare un sistema di classificazione sperimentale di stati psicopatologici in una dimensione trans-nosografica, basata su evidenze scientifiche eziologiche e patofisiologiche. Questo nuovo approccio mira ad estendere la ricerca clinica oltre la mera valutazione dei sintomi soggettivi, per direzionarla verso una diagnosi basata su misure oggettive neurobiologiche e genetiche. Secondo l’RDoC, infatti, la stessa diagnosi riferita ad un gruppo di pazienti molto eterogenei viene destrutturata e categorizzata in “cluster” più omogenei sulla base di alterazioni neurobiologiche misurabili ottenute, ad esempio, mediante tecniche di imaging e neurofisiologia.
Il sistema dell’RDoC si sviluppa su una matrice bidimensionale che collega i cambiamenti neurobiologici descritti su più livelli con domini comportamentali ben definiti, rappresentati come unità indipendenti nel generare il rischio patogenetico. Sull’asse orizzontale della matrice sono presenti sei unità di analisi, in ordine di complessità: molecole, cellule, circuiti, fisiologia, comportamento e self-reports. Sull’asse verticale vengono descritti sei domini psicobiologici, poi ulteriormente suddivisi in costrutti misurabili: i sistemi della valenza negativa (ad esempio quelli che coordinano le risposte a situazioni avverse quali la minaccia e la perdita), i sistemi della valenza positiva (quali l’approccio motivazionale o la risposta alla gratificazione), i processi cognitivi, i processi sociali, i sistemi di regolazione dell’attività cerebrale e dell’arousal ed il sistema somatosensoriale. All’interno di questa classificazione, la depressione con i suoi sintomi primari può ricadere principalmente entro due domini: sistemi della valenza negativa per il costrutto della reazione alla perdita (ad esempio motivazione, anedonia), e sistemi della valenza positiva per diversi costrutti legati alla motivazione.
Rivisitare la ricerca preclinica seguendo il nuovo sistema dell’RDoC vuol dire non più cercare di rappresentare un modello di patologia come la depressione nella sua complessità, quanto piuttosto destrutturarlo in sotto-modelli specifici capaci di rappresentare distinti costrutti comportamentali come conseguenza di specifiche alterazioni neurobiologiche o genetiche.
Ecco perché oggi più che di “modelli animali di depressione” è preferibile parlare di “modelli animali per lo studio della depressione”
I modelli animali per lo studio della depressione
No full textIl disturbo depressivo maggiore, o depressione maggiore, è una delle principali cause di disabilità nel mondo ed è caratterizzato da singoli, ricorrenti o cronici episodi di tristezza profonda, perdita della motivazione, dell’interesse e del piacere. A questi si aggiungono spesso sintomi secondari quali ansia, disturbi del sonno, perdita di peso, alterazioni cognitive e psicomotorie. Ne risulta una grande eterogeneità nella sintomatologia cui si associa un alto grado di variabilità individuale. Di origine multifattoriale, la depressione è stata associata ad alterazioni neurobiologiche di diversa natura, e questo in parte spiega l’alta percentuale di resistenza ai trattamenti antidepressivi convenzionali, principalmente atti ad aumentare la trasmissione monoaminergica (Noradrenalina, Dopamina e Serotonina).
La grande varietà di manifestazioni cliniche che la caratterizzano, nonché l’eterogeneità eziologica suggeriscono che la depressione, così come definita dal DSM-V, possa in realtà racchiudere in sé uno spettro di sottotipi che richiederebbero uno studio indipendente e degli interventi terapeutici ad hoc. In questo scenario, l’uso dei modelli animali si impone più che mai come strategia necessaria per la comprensione dei diversi meccanismi patogenetici, nonché per lo sviluppo di nuovi trattamenti terapeutici. Ciononostante, per la sua stessa natura multiforme, lo sviluppo di un modello animale univoco che riproduca in modo esaustivo tutti gli aspetti della depressione è praticamente irrealizzabile. A rendere difficoltoso il passaggio dal modello animale alla ricerca clinica, inoltre, è il fatto che la diagnosi psichiatrica ad oggi può avvalersi solo di strumenti self-reports soggetti a valutazioni soggettive dello psichiatra, piuttosto che a misure oggettive quali ad esempio dei biomarcatori, che supporterebbero la validazione del modello. Inoltre, l’applicazione dei criteri diagnostici del DSM-V nella valutazione del comportamento simil-depressivo dell’animale può essere molto problematica quando si considerano sintomi chiave del disturbo, quali ad es. l’ideazione suicidaria, o la sua natura di disturbo ricorrente che non sono osservabili nè riproducibili negli animali. Queste difficoltà hanno contribuito ad animare il dibattito sulla reale utilità dei modelli animali di depressione e sulla loro validità traslazionale, non tenendo conto del fatto che i modelli animali non sono ideati per rappresentare la condizione patologica umana nella sua interezza e complessità ma, piuttosto, a rappresentare degli aspetti specifici della depressione, che ci consentano di comprendere i meccanismi neurobiologici essenziali allo sviluppo ed all’espressione della patologia.
Un nuovo slancio all’utilizzazione del roditore per lo studio della depressione è stato dato in questo senso dall’introduzione del sistema dell’Research Domain Criteria (RDoC) nella classificazione degli stati psicopatologici.
Sviluppato dal National Institute of Mental Health, l’RDoC rappresenta un tentativo di creare un sistema di classificazione sperimentale di stati psicopatologici in una dimensione trans-nosografica, basata su evidenze scientifiche eziologiche e patofisiologiche. Questo nuovo approccio mira ad estendere la ricerca clinica oltre la mera valutazione dei sintomi soggettivi, per direzionarla verso una diagnosi basata su misure oggettive neurobiologiche e genetiche. Secondo l’RDoC, infatti, la stessa diagnosi riferita ad un gruppo di pazienti molto eterogenei viene destrutturata e categorizzata in “cluster” più omogenei sulla base di alterazioni neurobiologiche misurabili ottenute, ad esempio, mediante tecniche di imaging e neurofisiologia.
Il sistema dell’RDoC si sviluppa su una matrice bidimensionale che collega i cambiamenti neurobiologici descritti su più livelli con domini comportamentali ben definiti, rappresentati come unità indipendenti nel generare il rischio patogenetico. Sull’asse orizzontale della matrice sono presenti sei unità di analisi, in ordine di complessità: molecole, cellule, circuiti, fisiologia, comportamento e self-reports. Sull’asse verticale vengono descritti sei domini psicobiologici, poi ulteriormente suddivisi in costrutti misurabili: i sistemi della valenza negativa (ad esempio quelli che coordinano le risposte a situazioni avverse quali la minaccia e la perdita), i sistemi della valenza positiva (quali l’approccio motivazionale o la risposta alla gratificazione), i processi cognitivi, i processi sociali, i sistemi di regolazione dell’attività cerebrale e dell’arousal ed il sistema somatosensoriale. All’interno di questa classificazione, la depressione con i suoi sintomi primari può ricadere principalmente entro due domini: sistemi della valenza negativa per il costrutto della reazione alla perdita (ad esempio motivazione, anedonia), e sistemi della valenza positiva per diversi costrutti legati alla motivazione.
Rivisitare la ricerca preclinica seguendo il nuovo sistema dell’RDoC vuol dire non più cercare di rappresentare un modello di patologia come la depressione nella sua complessità, quanto piuttosto destrutturarlo in sotto-modelli specifici capaci di rappresentare distinti costrutti comportamentali come conseguenza di specifiche alterazioni neurobiologiche o genetiche.
Ecco perché oggi più che di “modelli animali di depressione” è preferibile parlare di “modelli animali per lo studio della depressione”
Long-term effects of early environment on the brain: Lesson from rodent models
No full textThe postnatal period is characterized by extensive neuronal plasticity, synaptic organization, and remod-eling. High neuroplasticity renders the brain sensitive to the remodeling effects induced by environmentalfactors, such as exposure to adversity, which can imprint neurochemical, neuroendocrine, morphological,and behavioral changes.Early experiences that influence developmental trajectories during maturation of the brain can have awide range of long-lasting effects, modulating stress-coping strategies in adult life and inducing vulner-ability or resilience to psychopathologies, depending on the gene × later experience interplay.Future studies will clarify how manipulation of the early environment induces these effects acting ongenetic and epigenetic factors
Strain-dependent differences in corticolimbic processing of aversive or rewarding stimuli
Full text linkAberrations in the elaboration of both aversive and rewarding stimuli characterize
several psychopathologies including anxiety, depression and addiction. Several studies
suggest that different neurotrasmitters, within the corticolimbic system, are critically
involved in the processing of positive and negative stimuli. Individual differences in
this system, depending on genotype, have been shown to act as a liability factor for
different psychopathologies. Inbred mouse strains are commonly used in preclinical
studies of normal and pathological behaviors. In particular, C57BL/6J (C57) and DBA/2J
(DBA) strains have permitted to disclose the impact of different genetic backgrounds
over the corticolimbic system functions. Here, we summarize the main findings
collected over the years in our laboratory, showing how the genetic background
plays a critical role in modulating amminergic and GABAergic neurotransmission in
prefrontal-accumbal-amygdala system response to different rewarding and aversive
experiences, as well as to stress response. Finally, we propose a top-down model for the
response to rewarding and aversive stimuli in which amminergic transmission in prefrontal
cortex (PFC) controls accumbal and amygdala neurotransmitter response
The Key Role of the Amygdala in Stress
Full text linkSeveral data highlighted that stress exposure is strongly associated with several psychiatric disorders. The amygdala, an area of the brain that contributes to emotional processing, has a pivotal role in psychiatric disorders and it has been demonstrated to be highly responsive to stressful events. Here we will review evidences indicating how the amygdala changes its functionality following exposure to stress and how this contributes to the onset of anxiety disorders
Interactions between experience, genotype and sex in the development of individual coping strategies
Full text linkCoping strategies, the first line of defense against adversities, develop through experience. There is consistent evidence that both genotype and sex contribute to the development of dysfunctional coping, leading to maladaptive outcomes of adverse experiences or to adaptive coping that fosters rapid recovery even from severe stress. However, how these factors interact to influence the development of individual coping strategies is just starting to be investigated. In the following review, we will consider evidence that experience, sex, and genotype influence the brain circuits and neurobiological processes involved in coping with adversities and discuss recent results pointing to the specific effects of the interaction between early experiences, genotype, and stress in the development of functional and dysfunctional coping styles
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