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Zwischen Education und Entertainment – Eine spielerische Entdeckungstour durch die griechische Antike
No full textDie detaillierten Darstellungen historischer Schauplätze machten Ubisofts Spielreihe Assassin‘s Creed zu einer weltweit erfolgreichen Unterhaltungsmarke. Durch die Discovery Tour werden diese Spielwelten zu Bildungsangeboten erweitert. Die Rekonstruktion der Produktionsprozesse offenbart Spannungen zwischen wirtschaftlichen Interessen, technischen Anforderungen und fachwissenschaftlichen Ansprüchen. Die strukturelle Analyse des Angebots und eine empirische Untersuchung der praktischen Anwendung, bieten Einblicke in Potenzial und Grenzen spezifischer Lernspiele in der historischen Bildung
Die Rolle der wahrgenommenen sportunterrichtlichen Leistung für soziale Netzwerke im Sportunterricht
No full textBeziehungen zu Gleichaltrigen sind von besonderer Relevanz für die Identitätsentwicklung im Kindes- und Jugendalter. Peers bilden auch im schulischen Kontext eine wichtige Bezugsgruppe für die Motivation, emotionales Erleben und die schulische Leistungsentwicklung. Der Sportunterricht stellt einen besonderen Kontext für Peerbeziehungen dar, innerhalb dessen sich die sportunterrichtliche Leistung als wichtiges Merkmal für soziale In- und Exklusionsprozesse darstellt. Bisherige Studien untersuchten bisher jedoch nicht die detaillierten Prozesse, unter denen sich affektiv und kognitiv-instrumentell geprägte Peerbeziehungen vor dem Hintergrund verschiedener Leistungswahrnehmungen und individuellen Präferenzen herausbilden.
Die vorliegende Dissertation untersucht anhand drei separater Stichproben mit insgesamt 979 Schüler:innen, wie die sportunterrichtliche Leistung die Peerbeziehungen im Sportunterricht prägt. Zur differenzierten Untersuchung der Zusammenhänge findet die soziale Netzwerkanalyse Anwendung.
Die Ergebnisse verdeutlichen, dass Schüler:innen in vielfältige Peerbeziehungen eingebunden sind, die sich entlang typischer Unterrichtssituationen sowie Schulfächer bilden und empirisch differenzierbar sind. Die peerwahrgenommene sportunterrichtliche Leistung zeigt sich relevant sowohl für affektive fachübergreifende als auch für instrumentelle Beziehungen im Sportunterricht, wobei engere Zusammenhänge mit sportunterrichtlichen Peerbeziehungen bestehen. Neben der Rolle der sportunterrichtlichen Leistung werden auch affektive Beziehungen sowie das Geschlecht der Schüler:innen für die Zusammenarbeit in Sportspielen relevant. Des Weiteren zeigt sich, dass leistungsstarke Schüler:innen einen größeren Wert auf die Leistung ihrer Mitschüler:innen legen, wodurch leistungsschwache Schüler:innen unbeachtet bleiben. Die Erkenntnisse beschreiben die komplexen Prozesse der Bildung von Peerbeziehungen im Sportunterricht, und deuten auf systematische Unterschiede in der sozialen Eingebundenheit zwischen leistungsstarken und -schwachen Schüler:innen hin
Extracting information from noisy quantum systems: Readout-error mitigation and adaptive measurement strategies
No full textThe field of quantum technologies has experienced explosive growth in the past decade. As hardware capabilities have advanced, quantum computing has exhibited a scaling trend analogous to Moore's law, often referred to as Rose's law, where the number of coherently controlled qubits roughly doubles every two years. Associated with such rapid growth is an equally growing need for benchmarking tools and error handling. While advancements in quantum hardware and software have mainly concentrated on enhancing gate fidelity and qubit connectivity, the progress in addressing readout errors has been relatively limited during the same period. This thesis tries to close this gap by advancing and developing new tools for information extraction in quantum systems. We do this in two different ways:
In Part II, we focus on mitigating the effect of general readout errors in quantum systems. We developed a comprehensive protocol for readout-error-mitigated state tomography (REMST) and implemented it on a superconducting qubit system. The REMST protocol was designed to mitigate not only classical readout errors but also more challenging coherent and correlated readout errors. The protocol uses only a deterministic application of single-qubit readout, making it one of the most experimentally friendly approaches available. We developed a scalable version of the REMST protocol and showed numerically that it is suitable for systems with more than 100 qubits, matching the size of current state-of-the-art systems. The REMST protocol was applied to superconducting qubit experiments, where we saw an improvement in reconstruction accuracy by a factor of up to 30.
In Part III, we move our focus to optimal measurement strategies. Adaptive measurement strategies promise a quadratic improvement in the statistical fluctuation of pure and close-to-pure state reconstruction by dynamically optimizing measurement settings during sampling. We investigated whether these adaptive measurement strategies were viable in realistic experimental settings. We demonstrated both analytically and in numerical simulations that going from ideal readout to noisy readout disproportionally deteriorates the quality of the adaptive measurement strategy, to a point where no asymptotic benefit exists for adaptive measurements.
These results not only deepen our understanding of readout processes in superconducting qubits but also provide concrete implementations of more robust quantum measurement and tomography protocols, offering clearer insight into the interplay between readout noise and information extraction
Mass-Guided Single-Cell MALDI Imaging and Machine Learning for Microglial Metabolite Profiling
No full textThe study of single-cell metabolomics is gaining traction in diverse fields of biological
and life sciences research. This requires the development of reliable tools to study cell-
to-cell differences, along with unbiased automated data interpretation and biomarker
identification for untargeted metabolomic profiles. In addition, a systemic workflow
that integrates data acquisition, processing, and interpretation is needed to identify and
return potential metabolic markers. A crucial aspect is identifying and measuring single
cells via MALDI MSI and constructing a solid data structure suitable for the application
of unsupervised clustering techniques for further data analysis. Current workflows for
single cell MSI are mainly limited to lipidomics, while not focusing on small molecular
metabolites, such as those found in the Tricarboxylic Acid (TCA)-cycle. For single cell
activation assays, it is essential to measure these small metabolites without molecular
degradation to ensure increased reproducibility. Since cell culture results alone provide
limited insight, it is also important to evaluate whether the findings obtained from cell
cultures can be translated to tissue models, thus contextualizing and transferring these
results to another model system
Untersuchung der NK-Zell-vermittelten Zytotoxizität gegenüber Thymus- und Lebertumorzellen: Einfluss der Chemotherapie und Etablierung eines 3D-Sphäroidmodells
No full textDas Immunsystem des Menschen besteht aus dem angeborenen und dem
erworbenen Teil, die eng miteinander interagieren, sich jedoch in Schnelligkeit und
Spezifität ihrer Reaktion unterscheiden. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil
des angeborenen Immunsystems und zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus,
entartete oder virusinfizierte Zellen ohne vorherige Antigenpräsentation zu erkennen
und abzutöten. Ihre Funktion basiert auf einem Gleichgewicht aus inhibitorischen und
aktivierenden Rezeptorsignalen, wobei ein Verlust der MHC-I-Expression auf
Zielzellen zu ihrer Aktivierung führt. NK-Zellen eliminieren Zielzellen vor allem durch
Freisetzung zytotoxischer Granula, die Apoptose-induzierende Signalwege aktivieren.
Im Kontext der Tumorimmunologie gewinnen NK-Zellen zunehmend an Bedeutung,
da sie über das Potenzial verfügen, nicht nur Primärtumoren, sondern auch
Metastasen effektiv zu bekämpfen. Bereits in den 1970er-Jahren wurde ihre Rolle in
der immunologischen Tumorüberwachung erkannt. Angesichts steigender
Krebsinzidenzen in industrialisierten Ländern und der Fähigkeit von Tumorzellen, dem
Immunsystem zu „entgehen“, rückt die Entwicklung NK-Zell-basierter Immuntherapien
zunehmend in den Fokus. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten NK-Zellen als
vielversprechender Bestandteil zukünftiger immuntherapeutischer Strategien in der
Onkologie.
Ziel dieser Dissertation war es, die bisherigen Erkenntnisse zur anti-tumoralen Aktivität
von NK-Zellen zu erweitern. Im Zentrum der experimentellen Untersuchungen stand
die Analyse des Einflusses von NK-Zellen auf die Viabilität von Tumorzellen in einem
etablierten Koinkubationsmodell. Dabei wurden sowohl das Ausmaß der durch NK-
Zellen vermittelten Zytotoxizität als auch die Induktion apoptotischer Prozesse mittels
durchflusszytometrischer Verfahren untersucht. Zudem sollte die Expression des
Poliovirusrezeptors (PVR), der die Proliferation und Invasion von Krebszellen fördert,
auf Tumorzellen sowie seine Modulation im Kontakt mit NK-Zellen analysiert werden.
Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Evaluierung möglicher synergistischer Effekte
zwischen den Anti-Tumoraktivitäten von ausgewählten Chemotherapeutika bei
anschließender Inkubation der Tumorzellen mit NK-Zellen. Auch die Auswirkungen
einer Glukosereduzierung im Tumormedium auf die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität
sollten näher betrachtet werden. Hierbei sollte überprüft werden, ob eine kombinierte
Anwendung die antitumorale Wirksamkeit der NK-Zellen gegenüber den verwendeten
Tumorzelllinien gesteigert werden kann. Ergänzend dazu wurde die Etablierung eines
dreidimensionalen Tumormodells auf Sphäroidbasis angestrebt, um zukünftig
physiologisch relevantere Bedingungen für weiterführende Analysen zu schaffen. Für
sämtliche Untersuchungen kamen die Tumorzelllinien HepG2 und TY82 zum Einsatz.
Die Auswertung der Versuchsergebnisse zeigt deutlich, dass eine Koinkubation mit
NK-Zellen zu einer signifikanten Reduktion der Tumorzellviabilität führte, vor allem
durch die Induktion von Apoptose. Bei den HepG2-und TY82-Zellen wurde bereits in
der frühen Interaktionsphase eine ausgeprägte zytotoxische Aktivität beobachtet,
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Zusammenfassung
begleitet von einer schnellen NK-Zell-Aktivierung (Degranulation) und einer erhöhten
GLUT-1-Expression. Die getestete Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika
(Etoposid, Cisplatin) führte zu keinen synergistischen Effekten. Es deutet im Gegenteil
auf mögliche negative Wechselwirkungen hin, was die Notwendigkeit einer
sorgfältigen Optimierung hinsichtlich Dosis und zeitlicher Abfolge betont. Darüber
hinaus zeigte der PARP-Inhibitor Olaparib, der zur Behandlung von Ovarialkarzinomen
verwendet wird, nur eine begrenzte immunmodulatorische Wirkung in frühen Phasen
der Koinkubation, aber ebenfalls keinen synergistischen Effekt. Der beobachtete
Zelluntergang ab 48 Stunden legt nahe, dass weitere Studien zur Rolle nicht-
apoptotischer Zelltodmechanismen wie Parthanatos erforderlich sind. Weitere
Modalitäten während des Versuches, wie eine unterschiedliche
Glukosekonzentrationen im Kulturmedium hatten keinen signifikanten Einfluss auf die
NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität. Ebenso wurde in beiden Zelllinien ein Rückgang der
PVR-Expression nach NK-Zell-Kontakt festgestellt, wobei dieser bei HepG2 statistisch
signifikant war und einen direkten regulatorischen Effekt vermuten lässt. Abschließend
konnten erfolgreich dreidimensionale Tumorsphäroide aus TY82- und HepG2-Zellen
etabliert werden, die ein valides präklinisches Modell zur weiterführenden
Untersuchung der NK-Zell-basierten Immuntherapie darstellen.
Aus den Ergebnissen dieser Arbeit geht hervor, dass der direkte Kontakt mit
Tumorzellen zu einer signifikanten Steigerung der zytotoxischen Aktivität von NK-
Zellen führte, insbesondere gegenüber der soliden Tumorzelllinie TY82. Da
Immuntherapien bislang vor allem bei hämatologischen Neoplasien Erfolge
verzeichnen, während ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren als limitiert gilt, ist dieser
Befund von besonderer Relevanz. Die beobachtete Empfindlichkeit der
Chemotherapie-resistenten TY82-Zelllinie gegenüber NK-Zell-vermittelter Zytotoxizität
deutet auf ein potenzielles therapeutisches Fenster hin und unterstreicht die
Bedeutung der NK-Zellen als vielversprechende Option in der Behandlung solider
Tumoren
Metabolic rewiring and HIF1α accumulation upon Rnf20 loss result in lung cancer progression
No full textDuring my PhD research, I investigated the role of RNF20 loss in the initiation, development, and progression of lung cancer. Rnf20 haploinsufficiency in mice led to a marked increase in tumor incidence, which was accompanied by elevated DNA damage and a reduction in the tumor suppressors p53 and Rb1. These findings were further corroborated in vitro using control and Rnf20+/- lung epithelial cells, where transcriptomic analysis revealed significant upregulation of genes involved in cell migration, extracellular matrix organization, metabolic pathways, and the HIF-1 signaling pathway following RNF20 loss.
To explore the impact of RNF20 on cellular metabolism, I conducted metabolomic assays, which showed that Rnf20 deficiency enhances glycolytic capacity and increases TCA cycle metabolite levels. Integrating RNA-seq with metabolomic profiling, I found that the genes upregulated in Rnf20+/- cells were closely associated with glycolytic metabolism. Importantly, through Hif1α knockdown and glycolysis inhibition, I demonstrated that HIF1α mediates both metabolic reprogramming and tumor-promoting effects in the context of RNF20 loss. Mechanistically, Pol II ChIP-seq revealed that RNF20 loss promotes RNA polymerase release at HIF1α target genes and EMT markers, contributing to transcriptional activation. In contrast, ChIP-seq for H2Bub1 and H3K4me3 showed that genes downregulated upon RNF20 loss were more closely associated with loss of histone ubiquitination rather than changes in Pol II dynamics, suggesting distinct regulatory mechanisms. Further analysis uncovered that the accumulation of HIF1α upon RNF20 loss is likely due to the downregulation of RBX1, a key component of the E3 ubiquitin ligase complex responsible for HIF1α degradation. Additionally, I observed functional divergence between RNF20 and RNF40, despite their role in the same ubiquitin ligase complex, indicating distinct roles in lung cancer progression.
In summary, my study demonstrated that RNF20 acts as a tumor suppressor in lung cancer, and its expression is significantly reduced in patient samples, correlating with poor clinical outcomes. RNF20 loss drives lung tumorigenesis through epigenetic deregulation of metabolic genes, particularly via HIF1α-mediated transcriptional and metabolic reprogramming. However, the key question remains: what causes RNF20 downregulation in lung cancer? Given the strong link between environmental exposures such as smoking and air pollution and lung cancer risk, these factors may contribute to RNF20 suppression. Future studies aimed at understanding the regulatory mechanisms governing RNF20 expression could provide valuable insights into early detection, risk assessment, and targeted therapeutic strategies for lung cancer
From Radiation Track to DNA Damage: The Biophysics Behind Alpha- and Beta-Minus-Emitters in Targeted Radionuclide Therapy
No full textMetastatic cancer remains a major challenge, necessitating innovative treatments like Targeted Radionuclide Therapy (TRT). Understanding the underlying radiobiological mechanisms influenced by radionuclide type, administered activity, and cellular localization is of utmost importance for optimizing TRT effectiveness and combating radioresistance. This study uses the prostate cancer-addressing radiopharmaceutical PSMA-617 to investigate how the physical differences between clinically-used alpha-emitter Ac-225 and beta-minus-emitter Lu-177 affect radiobiological efficacy and therapeutic outcome. Immunofluorescent gamma-H2AX staining of DNA double-strand breaks (DSBs) and cell proliferation assays demonstrated that the alpha-emitter outperformed the beta-minus-emitter, achieving a similar amount of DSBs with only 1 per cent of the activity. Notably, targeted internalization significantly enhanced therapeutic efficacy of short-range alpha-emitters (47–85 μm), while having negligible impact for longer-range beta-minus-emitters (1.5–1.7mm). Furthermore, the amount of alpha-induced DSBs remained high for up to 72 hours, while it decreased for beta-minus-exposure and external photon irradiation. Combining TRT with the DNA-PK inhibitor Nedisertib further enhanced treatment efficacy and demonstrated resistance-overcoming potential, allowing for a reduction in activity even at low inhibitor concentrations. These findings underscore the importance of radiobiology in TRT and highlight the relevance of alpha-emitters as well as combination strategies for more effective and well-tolerated cancer treatments
Peritonealflap zur Prophylaxe von Lymphozelen nach laparoskopischer, robotisch-assistierter, radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphknotendissektion
No full textSymptomatische Lymphozelen als häufigste postoperative Komplikation nach
transperitonealer robotisch-assistierter radikaler Prostatektomie mit pelviner
Lymphadenektomie stellen eine Belastung hauptsächlich für die Patienten aber auch das Gesundheitssystem dar. Prospektive Daten zur Prophylaxe von Lymphozelen mittels Peritonealflap zwischen der Harnblase und Region der pelvinen Lymphadenektomie waren zu Beginn der Promotion / Studienbeginn nicht vorhanden. Ziel der Studie war es, die Überlegenheit des Peritonealflaps in der Reduktion symptomatischer Lymphozelen nachzuweisen.
Die PELYCAN Studie ist eine prospektive, stratifizierte, adaptive, randomisierte,
doppelverblindete, monozentrische Überlegenheitsstudie der Phase III mit
publiziertem Studienprotokoll. Alle Studienteilnehmer mit bioptisch nachgewiesenem Prostatakarzinom wurden zwischen September 2019 und Dezember 2021 nach bekannten und potenziellen Risikofaktoren (extendierte pelvine Lymphadenektomie, Diabetes mellitus, Antikoagulation), eine Lymphozele auszubilden, und Operateur stratifiziert sowie in einem Zuteilungsverhältnis von 1:1 der Interventions- oder Kontrollgruppe durch Blockrandomisierung (Blöcke mit variierender Länge) zugeordnet. Mit Fertigstellung der vesicourethralen Anastomose, ein operativer Schritt
der robotisch-assistierten radikalen Prostatektomie, erfuhr der Operateur das Ergebnis der Randomisierung und legte in der Interventionsgruppe den bilateralen Peritonealflap an. Das ventrale Peritoneum wurde in der Interventionsgruppe auf beiden Seiten seitlich eingeschnitten, um die Peritonealflaps anzulegen. Diese wurden mit zwei Einzelknopfnähten am Beckenboden lateral der Harnblase gegenüber der Region der
pelvinen Lymphadenektomie fixiert. Als primärer Endpunkt fungierten symptomatische Lymphozelen mit der Notwendigkeit einer Drainageeinlage innerhalb einer sechsmonatigen Nachbeobachtung. Zu den
sekundären Endpunkten zählten asymptomatische Lymphozelen, Lymphödeme, Erysipele, tiefe Venenthrombosen, perioperative Parameter, Krankenhaus-
verweildauer, postoperative Komplikationen und Lebensqualität.
Eine signifikante Reduktion sowohl symptomatischer (von 9,1 % auf 3,7 %) als auch asymptomatischer Lymphozelen (von 16,8 % auf 7,4 % am Entlasstag; von 27,2 % auf 10,3 % während des Follow-ups) wurde in der Interventionsgruppe beobachtet. Nach Exklusion der Lymphozelen und Lymphozelen-assoziierten Komplikationen unterschieden sich Schweregrad und Anzahl der postoperativen Komplikationen zwischen den Gruppen nicht signifikant. Der Peritonealflap modifiziert die robotisch-assistierte radikale Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie einfach, kostengünstig und sicher, sodass signifikant weniger (a)symptomatische Lymphozelen entstehen. Deshalb sollte der Peritonealflap zum neuen Standard im Rahmen der transperitonealen RARP mit PLND werden
Search for B(c)+ → μ+νγ decays with the LHCb experiment and upgrade of the electromagnetic calorimeter
No full textKnowledge of the internal structure of the B+ meson is crucial for precise theory predictions of B+ meson decays. In particular, the first inverse moment of the B+-meson light-cone distribution amplitude (LCDA) is a key ingredient in QCD factorisation schemes. Inferring the value of the first inverse moment from theory models is very challenging and often limits the precision of theory predictions. Instead, it is proposed to infer its value from experimental data.
The radiative leptonic decay B+ → µ+νγ is considered the golden mode to probe the internal structure of the B+ meson, as its branching fraction is sensitive to the first inverse moment of the B+-meson LCDA. Studies of radiative leptonic decays of Bc+ mesons, on the other hand, allow to infer the dynamics in the bound Bc+ meson system.
This thesis presents the simultaneous search for B+ → µ+νγ and Bc+ → µ+νγ decays using data recorded with the LHCb experiment in proton-proton collisions at a centre-of-mass energy of 13 TeV from 2016 to 2018, corresponding to an integrated luminosity of 5.4 fb−1 . The decays are reconstructed from photons converting to di-electron tracks in the detector material, which provide three tracks and a displaced decay vertex. The main challenge is to identify and suppress background from π0 → γγ decays, for which novel techniques are developed. The study aims to improve the current best limit on the branching fraction for B+ → µ+νγ decays
and set the first limit on the branching fraction for Bc+ → µ+νγ decays. The expected limits on the branching fractions for radiative leptonic decays are of the order of 10−6 for decays of B+ mesons and 10−4 for the decay of Bc+ mesons.
With the LHCb experiment aiming to collect data at higher instantaneous luminosities in future runs, the detector is upgraded. This thesis reports on the organisation of the cabling of the electromagnetic calorimeter and presents performance studies of the particle identification system for Run 4 for different upgrade scenarios
Forces and Transport in Biological Media
No full textForces are fundamental to the function of living systems, driving natural processes such as tissue morphogenesis and locomotion, as well as our ability to interact with living matter, for instance, in the context of therapeutic interventions. Magnetic fields, in particular, offer distinct advantages in biomedical applications due to their ability to penetrate tissues non-invasively and exert forces remotely. Beyond delivering mechanical stimuli, magnetic fields can facilitate the transport of objects through biological media.
This work spans several approaches to generate forces using magnetism at the nano- and microscale, including magnetic field gradients, rotating magnetic fields, and homogeneous magnetic fields. These strategies are applied in various biomedical contexts to enable characterization, manipulation, and transport of nano- and microscale objects. Furthermore, when direct mechanical forces alone are insufficient to achieve the desired outcomes, the thesis investigates an alternative strategy to locally disrupt a principal biological barrier, thereby facilitating transport within complex biological environments.
The thesis begins with a quantitative analysis of the force ranges achievable through different magnetic strategies and their implications for biomedical applications. Subsequently, a method is developed to quantify the magnetic properties of individual particles suspended in liquid using magnetic field gradients. Magnetic stimuli are then applied to cells with the aim of developing tools to investigate mechanotransduction. In this context, cell monolayers are mechanically stimulated using embedded ferrofluid droplets, which serve as magnetically responsive actuators under homogeneous magnetic fields. This platform is subsequently enhanced by introducing a magnetizable probe that locally perturbs the uniform magnetic field, thereby generating spatially confined magnetic field gradients at the microscale. A similar microscale gradient strategy is employed in a separate experimental setup to guide the sprouting of cells that have internalized magnetic nanoparticles, offering a tool for applications in tissue engineering. The final section of the thesis explores the transport of nano- and microscale objects for ophthalmological applications, with the aim of enabling targeted delivery of drugs or therapeutic genes within the eye. The work first addresses transport through potential vitreous substitutes, which are relevant in the treatment of eye conditions. Using magnetic field gradients, suitable hyaluronic acid–based formulations are identified that permit the penetration of nano- and microparticles. Building on these findings, the thesis demonstrates the active propulsion of helical nano- and micropropellers within these materials using rotating magnetic fields, thereby establishing the feasibility of magnetically guided delivery systems in hydrogels that are designed to replace the vitreous body. Finally, the thesis investigates targeted nanoscale transport to retinal cells, where the successful delivery of therapeutic genes holds promise for treating a range of retinal disorders that can lead to blindness. Initial experiments using ex vivo porcine models are used to asses the property of natural barriers impeding nanoscale transport. To address limited permeability, a more refined strategy is introduced, in which enzymes are attached to microparticles to enable localized degradation of the primary biological barrier, thereby facilitating access to the retina. This approach results in enhanced nanoparticle transport across the barrier.
Collectively, this work establishes methods for magnetic-field based force application, targeted manipulation, and controlled transport at the nano- and microscale within complex biological environments. This work introduces novel tools and strategies that advance both mechanobiology and targeted ocular delivery systems