Akita University Institutional Repository System (秋田大学学術情報リポジトリ)

LEIN, RICHARD

 
  
氏 名 （ 本 籍 ） リーン リチャード（ドイツ） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 国博甲第 22 号 
学位授与の日付 令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1・2項該当 
研 究 科 ・ 専 攻 国際資源学研究科・資源学専攻 
学 位 論 文 題 目 Numerical Modeling and Optimization of Horizontal Directional 
Drilled Ground Heat Exchangers                                
論 文 審 査 委 員 （主査）教授 藤井 光  
（副査）教授 長縄 成実 
（副査）教授 安達 毅 
  
 
論文内容の要旨 
本論文は地中熱ヒートポンプ（GSHP）システムの構成要素である地中熱交換器に関して，
非開削（HDD）工法を用いた水平型地中熱交換器（HGHE）の高効率化を目的とした 2件の研究
成果をまとめたものである。最初に，HDD工法を用いた HGHEは一般的な垂直型地中熱交換井
戸と比べると安価に設置可能であり，従来型の開削型 HGHE と比べると所要敷地が非常に小さ
いという長所が述べられた。第一の研究では，佐賀市において HDD工法で設置した HGHEのフ
ィールド試験とその結果に基づいた数値シミュレーションモデルの構築・検証を行った。その中
で，フィールド試験時において観察された降雨の地盤内への浸透が HGHE の熱交換挙動に影響
を及ぼすことに着目し，構築した数値モデルを用いて HGHE 中への注水が GSHP システムのエ
ネルギー効率改善に与える影響を様々な設計諸元を変更して評価した。その結果，注水量と注水
温度がエネルギー効率に大きく影響することが示された。また，注水位置，水平坑の地盤への進
入角度についてもエネルギー効率への一定の影響が観察された。さらに，10年間の長期シミュレ
ーションにより注水効果は持続可能であり，長期間継続することが示された。 
第二の研究では，開発した数値シミュレーションモデルを用いて，様々なHGHEの埋設パタ
ーンについて冷暖房運転におけるエネルギー効率の予測計算を行い，HGHE配置の最適設計に関
する検討を行った。その結果，複数の HGHE を使用する GSHP システムにおいては HGHE 間
の熱干渉を最小化する HGHE 間の離隔を大きく取る配置により，高いエネルギー効率が得られ
ることが示された。一方で，冷暖房を繰り返す地域に設置した GSHPシステムでは，冷暖房機関
がそれぞれ 3 か月程度であるため，4m 程度の離隔をとることにより熱干渉は避けられることが
示された。また，10年間の長期シミュレーションにより HDDを用いた GSHPシステムの挙動は
最初の 2年間程度は変動するが，以降は安定した成績係数を得られることが示された。 
以上，本研究によって提案された HDD工法を用いた GSHPシステムの提案は，持続可能なグ
リーンテクノロジーの導入への重要な指針と考えられ，その成果は国内外におけるカーボンニュ
 
トラル実現に大きく貢献する業績であると判断される。 
従って，本論文は博士（工学）の学位論文として十分価値のあるものと判断した。 
 
論文審査結果の要旨 
最終試験として，令和 7 年 1 月 28 日(火)10 時 30 分～12 時 00 分に審査委員会および博士論
文公聴会を国際資源学部 1 号館 N317 号室において実施した。委員会および博士論文公聴会にお
いては藤井光審査委員会主査，安達毅審査委員，長縄成実審査委員の出席のもと，論文内容と関
連事項に関して詳細な質疑応答を行うとともに，口頭による学力確認を行った。審査委員会では， 
 
① HDD工法で設置した水平坑における注水のメカニズム， 
② 地盤中および坑井周辺の熱伝達機構， 
③ 数値シミュレーションの条件設定， 
④ 地中熱システムにおける気象の影響， 
⑤ HDD工法を用いた地中熱利用システムのＥＵ諸国における適用可能性， 
 
などに関する質問があったが，いずれに対しても学術的に明確な回答が得られた。以上の論文審
査並びに口頭試問の結果，学位資格審査委員会は全員一致でリーン リチャード氏が博士（工学）
としての十分な資格があるものと判定した。 
 


Japanese

非開削工法を用いた水平型地中熱交換器の数値モデリングと最適化

岡本, 憲人

氏  名 ・（本籍）     岡本 憲人（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1141号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 中永 士師明 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  森 菜緒子 教授    新山 幸俊 教授 
Changes in Skeletal Muscle Atrophy over Time in a Rat Model of Adenine-
Induced Chronic Kidney Disease 
（アデニン誘発性慢性腎臓病モデルラットにおける骨格筋萎縮の経時的変化） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
Changes in Skeletal Muscle Atrophy over Time in a Rat Model of Adenine-
Induced Chronic Kidney Disease 
 
アデニン誘発性慢性腎臓病モデルラットにおける骨格筋萎縮の経時的変化 
 
 
申請者氏名 岡本憲人 
 
 
 
研  究  目  的 
 
高齢者の健康寿命の延伸は、喫緊の社会問題である．高齢者に増加する慢性腎臓病
（CKD）は，骨格筋の萎縮をもたらし，転倒や骨折リスクを増加させるため健康寿
命の低下に密接に関連している．CKD による骨格筋萎縮に対する治療として運動療
法や食事療法が提唱されているが，薬物療法についてはまだ確立されていない．CKD
の筋萎縮に対する基礎研究にはさまざまな CKD モデル動物が利用されているが，そ
れぞれで筋萎縮の特徴が異なることが指摘されている．さらに，筋萎縮がどのよう
に生じていくのか，その経時的変化やその機序は明らかとなっていない．アデニン
誘発性 CKD モデルは，アデニンを添加した飼料を投与することで作成可能な CKD モ
デルであり，作成が簡便で死亡率が低いことから CKD の基礎研究に広く利用されて
いる． 
本研究の目的はアデニン誘発性 CKD モデルラットにおける骨格筋萎縮の特徴およ
び経時的変化をその機序を含めて検証することである． 
 
研  究  方  法 
 
8 週齢の Wistar 系雄ラットに 4 週間 0.75％アデニン飼料を投与し， CKD モデルラ
ットを作製した．普通飼料により飼育した Control ラット（Cont 群）と CKD 群か
らそれぞれ 12 週齢と 20 週齢で脊柱起立筋，前脛骨筋を採取した（各群 n = 7）． 
1)筋線維 type ごとの筋断面積，2) Succinate dehydrogenase（SDH）染色によるミ
トコンドリア活性， 3) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma 
coactivator 1-alpha（PGC-1α）（real-time polymerase chain reaction【PCR 法】）， 
4)腎臓組織学的評価， 5)筋分化制御遺伝子・筋萎縮関連遺伝子（realtime PCR 法）：
筋分化制御遺伝子として MyoD，myogenin，また筋萎縮関連遺伝子として MuRF-1，
Atrogin-1 を評価した．Cont 群と CKD 群の比較を Mann-Whitney U 検定で，Cont
群 12 週と 20 週，CKD 群 12 週と 20 週の比較を一元配置分散分析と Post hoc 検
定で統計解析し，P 値＜0.05 を有意差ありとした． 
 
研  究  成  績 
 
Cont 群と比較して CKD 群では，アデニン投与後早期である 12 週齢において遅筋線
維である Type1 と，速筋線維である Type2 の筋断面積は有意に低下したが（p < 
0.05），20 週齢では Type2 の筋断面積のみ有意に低下していた（p < 0.05）．ミト
コンドリア活性の指標である SDH 染色は，Cont 群に比べ CKD 群の 12 週齢でのみ染
色濃度が有意に低下し（p < 0.05），陽性線維数が有意に減少した（p < 0.05）．
Elastica-Masson 染色による腎臓組織評価では，CKD 群において 12 週齢と 20 週齢
ともに腎間質の線維化を認めた．PGC-1αの発現は，両群間に有意差はなかった．
筋分化制御遺伝子である MyoD の発現は両群間に有意差を認めなかったが，
myogenin の発現は 12 週の CKD 群においてのみ Cont 群に比べ有意に上昇した（p < 
0.01）．筋萎縮関連遺伝子である MuRF-1 と Atrogin-1 の発現は，ともに 12 週の CKD
群においてのみ Cont 群に比べ有意に上昇した（p < 0.01）．  
 
結    論 
 
アデニン誘発性 CKD モデルラットにおいて生じる骨格筋萎縮は，アデニン投与後早
期に速筋，遅筋両線維の筋萎縮を生じ，経時的に遅筋線維の筋萎縮は改善していた．
アデニン投与後早期にはミトコンドリア活性の低下，筋萎縮関連遺伝子の発現上昇，
筋分化制御遺伝子のうち myogenin の発現上昇を生じた．アデニン誘発性 CKD モデ
ルラットの骨格筋萎縮の機序には，ミトコンドリア活性の低下や筋萎縮関連遺伝子
の発現上昇が関与している可能性がある．一方で，筋分化制御遺伝子である
myogenin の上昇が骨格筋萎縮の経時的な改善と関係している可能性が示唆された．
本研究は，CKD による骨格筋萎縮の研究を行う上での基礎的知見を提供するもので
あり，CKD 患者における筋萎縮の発症と進行を理解し、効果的な介入方法を検討す
る上で重要な意義を有している． 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：中永 士師明 
 
申請者：岡本 憲人 
 
 
論文題名： 英文 Changes in Skeletal Muscle Atrophy over Time in a Rat Model of 
Adenine-Induced Chronic Kidney Disease 
（和訳）アデニン誘発性慢性腎臓病モデルラットにおける骨格筋萎縮の経時的変
化 
 
要旨 
 高齢者の健康寿命を脅かす慢性腎臓病（CKD）は骨格筋萎縮を引き起こし、転倒や骨折リ
スクを増大させるため、健康寿命の低下と深く関わっている。本研究において、筆者は、ア
デニン誘発性 CKD モデルラットを用い、骨格筋萎縮の特徴や経時的変化、その機序を検証
した。0.75%アデニン飼料を 4 週間投与して作製した CKD モデルラットと対照群で比較し
た結果、アデニン投与後早期（12 週齢）には速筋・遅筋両線維の萎縮が認められたが、20 週
齢では速筋のみの萎縮が持続した。ミトコンドリア活性の指標である SDH 染色は 12 週齢で
低下し、筋萎縮関連遺伝子（MuRF-1、Atrogin-1）の発現上昇や筋分化制御遺伝子 myogenin
の発現上昇が確認された。これらの結果は、CKD による骨格筋萎縮にミトコンドリア活性低
下と筋萎縮関連遺伝子の関与を示唆するとともに、myogenin が萎縮改善に関与する可能性
を示した。本研究は、CKD 患者における骨格筋萎縮の発症機序や介入法の開発に向けた基礎
知見を提供するものである。 
 
本研究の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明瞭さは以下のとおりである。 
 
１) 斬新さ 
本研究は、アデニン誘発性 CKD モデルラットを用いて骨格筋萎縮の経時的変化とその機序
を詳細に解析しており、新しい知見を提供している。特に、CKD における筋萎縮が速筋と遅
筋で異なる経過をたどることや、ミトコンドリア活性や筋分化制御遺伝子の発現動態に焦点
を当てた点が斬新である。既存の研究が断片的な知見にとどまる中、筋萎縮の経過を包括的
に解析したことは、学術的価値が高い。 
２）重要性 
 高齢化社会において、CKD 患者の増加は重大な課題であり、筋萎縮が健康寿命の低下に与
える影響は大きい。本研究の成果は、CKD 患者における筋萎縮のメカニズムを理解する基盤
を提供し、将来的な治療法の開発に資する可能性がある。特に、遅筋と速筋の違いを明らか
にした点は、個別化治療の方向性を示唆しており、臨床的な意義も高い。 
３）研究方法の正確性 
アデニン誘発性 CKD モデルラットは広く使用されるモデルであり、作製の簡便さや死亡
率の低さから選定が合理的である。筋線維のタイプ別断面積、ミトコンドリア活性（SDH 染
色）、遺伝子発現解析（real-time PCR 法）など、多角的なアプローチを採用しており、信頼
性が高い。Mann-Whitney U 検定、一元配置分散分析、Post hoc 検定を適切に使用しており、
結果の再現性を高めている。 
４）表現の明瞭さ 
 論文の表現は全体的に明確で、研究の目的、方法、結果、結論が整理されて提示されてい
る。CKD モデルでの骨格筋萎縮の特徴と機序を解明するという目的が簡潔に示されている。
速筋と遅筋の違いや遺伝子発現の動態が明瞭に記載されている。また，審査の際のプレゼン
テーションも的確かつ簡潔で分かりやすく、質疑応答も適切であった。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 


アデニン誘発性慢性腎臓病モデルラットにおける骨格筋萎縮の経時的変化

黒木, 航

氏  名 ・（本籍）     黒木 航（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1142号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 後藤 明輝 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  清水 宏明 教授    大森 泰文 教授 
High baseline total lesion glycolysis predicts early progression of disease 
within 24 months in patients with high-tumor-burden follicular 
lymphoma 
（高腫瘍量濾胞性リンパ腫患者での診断時高レベル総糖代謝量は 24 ヶ月以
内の早期再発を予測する） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
論 文 題 目 
High baseline total lesion glycolysis predicts early progression of disease within 24 
months in patients with high-tumor-burden follicular lymphoma 
（高腫瘍量濾胞性リンパ腫患者での診断時高レベル総糖代謝量は 24 ヶ月以内の早期再発
を予測する） 
 
申請者氏名  黒木 航 
 
 
研  究  目  的 
 
 濾胞性リンパ腫（FL）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫の中で最も多いサブタ
イプであり、10 年全生存期間（OS）は約 80%と良好である。しかし、約 20%は初回
治療開始後 24 ヶ月以内の早期再燃をきたし（POD24）、5 年 OS は 50％と低下する。
特に初回治療の推奨である rituximab, bendamustine 療法を以て POD24 となった
患者の転帰は著しく不良であり、再燃後の 2 年 OS は僅か 38%である。 
 問題点として、濾胞性リンパ腫国際予後指標（FLIPI）などの従来のモデルは、
POD24 を予測する精度があまり高くない。m7-FLIPI のような新しいモデルが登場
しており、POD24 を予測する特異度や精度が高い傾向がある。しかし、m7-FLIPI
は予後因子に複数の遺伝子変異の有無を用いるため、臨床での使用は困難である。 
 近 年 、 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed 
tomography（18F-FDG PET/CT）を用いて測定される診断時の総代謝腫瘍体積（TMTV）
または総糖代謝量（TLG）が、様々な悪性リンパ腫の有用な予後指標として浮上し
ている。FL に関しては、診断時 TMTV は強力な予後指標であることが複数の研究で
示されているが、TLG の有用性は不明である。本研究では、当院における高腫瘍量
（治療適応）FL 患者の診断時 TMTV と TLG を解析し、その予後予測能を検討した。 
 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は秋田大学医学部附属病院における単施設・後方視的観察研究である。
2008 年 10 月から 2021 年 1 月までに当院での病理学的検討により確定診断された
新規 FL 患者で、(a)FL の病理組織学的診断が確認された、(b)治療前の 18F-FDG 
PET/CT 評価を受けた、(c)Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires（GELF）
の高腫瘍量基準を満たした、以上 3 つに該当する患者を対象とした。十二指腸 FL
または原発性皮膚濾胞中心リンパ腫と診断された患者は除外した。POD24 は初回治
療開始後 24 ヵ月以内の病勢進行と定義した。追跡不能となった患者、または 24
ヵ月以内にリンパ腫とは無関係の原因で死亡した患者は POD24 群に含めなかった。  
 18F-FDG PET/CT 撮像には、Discovery ST Elite16 PET/CT scanner（GE healthcare）
を用いた。TMTV、TLG、および SUVmax は、SYNAPSE VINCENT（富士フイルム株式会
社）を用いて測定した。SUVmax は、検出された全ての病変中で最大の SUV と定義
した。MTV は、それぞれの病変中の SUVmax の 41％以上に該当する SUV 体積と定義
し、TMTV は全ての病変の MTV を総和して算出した。TLG は、各病変の MTV とその
SUV 平均値の積を総和して算出した。 
 生存率は Kaplan-Meier 法を用いて算出し、群間差は log-rank 検定を用いて比
較した。POD24の有無と各パラメータとの関連は Fisherの正確検定にて検定した。
多変量解析には Cox 比例ハザード回帰モデルを用いた。TMTV と TLG は互いに強い
相関があるため、多変量解析ではこれらを別々に分析した。全ての統計解析は EZR 
version 4.0.3 を用いて行った。 
 
 
研  究  成  績 
 
 45 人の患者が組み入れられ、年齢中央値は 62 歳（32～80 歳）であった。患者は
主に rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone
（n = 22）や rituximab, bendamustine（n = 10）、obinutuzumab,bendamustine
（n = 5）を投与された。初期治療後、10 人に rituximab 単剤維持療法が行われた。
追跡期間中央値は 62 ヵ月、全コホートの 3 年 PFS と OS はそれぞれ 73%と 98%であ
り、おおよそ既報と一致していた。ROC 曲線による最適な cut off 値は、TMTV で
501.4、TLG で 3284.1、SUVmax で 14.25 であり、TMTV と SUVmax の cut off 値は先
行研究での報告に近似していた。単変量解析では、診断時の高 TMTV、高 TLG 値、
初回治療にて完全寛解/完全代謝的寛解を達成しなかったこと（non-CR/CMR）が PFS
における予後不良因子であった（TMTV:HR 3.92, P = 0.005）（TLG:HR 6.93, P = 
0.00002）（初回治療効果:HR 9.74, P = 0.000003）。これらは多変量解析において
も PFS における独立した予後不良因子であった。 
 9 例（20％）が POD24 をきたし、高 TLG 群では低 TLG 群と比べ有意に POD24 が多
かった（P = 0.003）。TMTV でも同様の傾向が認められたが、統計的に有意ではな
かった（P = 0.055）。上記の結果は、TLG が TMTV と比べより強力な予後予測因子
であることを示唆した。さらに、低 TLG かつ CR/CMR の患者は 2 年 PFS 95%であっ
たのに対し、高 TLG かつ non-CR/CMR の患者は 2 年 PFS 0%であった。高 TLG 群およ
び non-CR/CMR 群は POD24 の検出において感度 56％、特異度 100％、精度 89％であ
り、FLIPI、m7-FLIPI と比較して特異度、精度が優れている傾向があった。 
 
 
結    論 
 
 FL において、診断時 TLG は TMTV よりも強力な予後予測因子であり、TLG と初回
治療効果を組み合わせることで POD24 の検出力を強化できる。このアプローチは
遺伝子異常を評価する必要がないため、現時点においても臨床的に使用可能であ
り治療方針の決定に貢献する可能性がある。単施設における少数の患者における
結果であり、今後のさらなる報告が望まれる。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：後藤 明輝 
 
申請者：黒木 航 
 
論文題名： High baseline total lesion glycolysis predicts early progression of disease within 24 
months in patients with high-tumor-burden follicular lymphoma 
（和訳）高腫瘍量濾胞性リンパ腫患者での診断時高レベル総糖代謝量は 24 ヶ月以内の早期
再発を予測する 
 
要旨 
一般に予後良好な濾胞性リンパ腫（FL）で、初回治療開始後 24 ヶ月以内の早期再燃をきた
す予後不良群（POD24）を予測するため、申請者は 8F-fluorodeoxyglucose positron emission 
tomography/computed tomography（18F-FDG PET/CT）を用いて測定される診断時の総代謝腫
瘍体積（TMTV）または総糖代謝量（TLG）が予後予測能を有するか検討した。 
秋田大学医学部附属病院における単施設・後方視的観察研究を施行した。対象は病理学的
検討により確定診断された新規 FL 患者で、治療前の 18F-FDG PET/CT 評価を受け、Groupe 
d'Etude des Lymphomes Folliculaires（GELF）の高腫瘍量基準を満たした 45 名である。単
変量解析では、診断時の高 TMTV、高 TLG 値、初回治療にて完全寛解/完全代謝的寛解を達成
しなかったこと（non-CR/CMR）が PFS（Progression Free Survival）における予後不良因子
であった（TMTV:HR 3.92, P = 0.005）（TLG:HR 6.93, P = 0.00002）（初回治療効果:HR 9.74, 
P = 0.000003）。これらは多変量解析においても PFS における独立した予後不良因子であっ
た。さらに、高 TLG 群および non-CR/CMR 群は POD24 の検出において感度 56％、特異度 100％、
精度 89％であり、既存の POD24 予測式である FLIPI、m7-FLIPI と比較して特異度、精度が優
れていた。 
以上より、FL では診断時 TMTV が POD24 予測に有効である可能性が示された。 
 
１) 斬新さ 
濾胞性リンパ腫では POD24 予測のため FLIPI、m7-FLIPI といった予測式が従来提唱されて
おり、一定の有効性はあったが、申請者らはその予測に 18F-FDG PET/CT 画像より導出される
総代謝腫瘍体積（TMTV）または総糖代謝量（TLG）を用いることを着想し、その実証を行った
点で本論文は斬新と言える。 
 
２）重要性 
 一般に予後良好な濾胞性リンパ腫で、初回治療開始後 24 ヶ月以内の早期再燃をきたす予
後不良群（POD24）を予測することは患者治療の層別化のため必須と思われるが、従来提唱さ
れた各種の予測式ではその予測精度に問題があった。本論文で検証した診断時 TMTV による
POD24 予測は従来の予測式での予測を上回る特異度、精度を有し、単施設・後方視的観察研
究である点や、症例数が限られる点で結果の解釈には一定の制約があるものの、濾胞性リン
パ腫の診断、治療の改良という点できわめておおきな重要性を有するものと考えられた。 
 
３）研究方法の正確性 
 本論文で用いられた研究方法はいずれも正確である。18F-FDG PET/CT を用いて測定される
診断時の総代謝腫瘍体積または総糖代謝量の算出も妥当な方法論にもとづいたものであり、
再現性も高いと考えられる。さらに本論文で用いられたデータ解析手法、統計手法は研究方
法の正確性を保証するものと考えられる。対象とする患者選定の基準や臨床経過に関する情
報も適正である。 
 
４）表現の明瞭さ 
 本論文は実験の背景、目的、方法、結果および考察のいずれについても明瞭な英語で表現
されており、論旨も明瞭である。 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


高腫瘍量濾胞性リンパ腫患者での診断時高レベル総糖代謝量は24ヶ月以内の早期再発を予測する

佐々木, 吉寛

氏  名 ・（本籍）     佐々木 吉寛（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1143号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 飯島 克則 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  柴田 浩行 教授    後藤 明輝 教授 
Peptidoglycan induces CXCL10 production and inhibits esophageal 
squamous cell carcinoma proliferation 
（ペプチドグリカンは CXCL10 の産生を誘導し、食道扁平上皮癌の増殖を
阻害する） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Peptidoglycan induces CXCL10 production and inhibits esophageal 
 squamous cell carcinoma proliferation 
（ペプチドグリカンは CXCL10 の 
産生を誘導し、食道扁平上皮癌の増殖を阻害する） 
 
申請者氏名 佐々木吉寛 
 
 
研  究  目  的 
 
 不良な口腔内環境は、食道扁平上皮癌（ESCC）を含む上部気道消化管癌の独立したリスク
因子である。我々のこれまでの研究結果では、歯周病菌のほとんどはグラム陰性菌であり、
その細胞壁を構成するリポポリサッカライド（LPS）は ESCC 細胞の増殖を促進し、LPS を認識
する Toll-like receptor（TLR）4 高発現の症例は有意に予後不良であることが明らかになっ
ている。一方で、口腔内の善玉菌はほぼグラム陽性菌であり、その細胞壁を構成するペプチ
ドグリカン（PGN）を認識する TLR6 高発現の症例が有意に予後良好であることも明らかにな
っている。本研究では、口腔内の善玉菌由来の PGN が in vitro、in vivo で ESCC 細胞の増殖
にどのように影響するか、臨床検体では PGN を認識する TLR6 とその結果産生される CXCL10
の発現が患者の予後とどう関係しているかを明らかにすることを目的とした。 
 
研  究  方  法 
 
 KYSE series (KYSE-150, KYSE-170, KYSE-220, KYSE-270, KYSE-410, KYSE-450) と TE 
series (TE-8, TE-10)の併せて 8 つの ESCC 細胞株で細胞増殖速度を調べ、サイトカインとケ
モカインの mRNA とタンパク質の発現を評価した。それらの研究結果をもとに 8 つの細胞株の
中から 2 つの細胞株(KYSE-150, KYSE-270)を選び Caspase 3/7 Assay を用いて PGN が ESCC 細
胞のアポトーシスに関係しているかを調べた。また、マウスの異種移植モデルを用いて、PGN
を 2 週間隔日投与し、投与したグループとしていないグループとで比較することで in vivo
での ESCC の腫瘍増大に対する PGN の効果を調べた。次に ESCC 患者の切除標本から作製した
組織マイクロアレイを用いた TLR6 と C-X-C モチーフ・ケモカイン・リガンド 10（CXCL10）の
蛋白発現状況と、5 年全生存率（OS）および疾患特異的生存率（DSS）との関係を検討した。 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
研  究  成  績 
 
8 つの ESCC 細胞株のうち 6 つの細胞株(KYSE-150, KYSE-170, KYSE-220, KYSE-270, KYSE-
410, KYSE-450)において、10μg/ml の PGN を投与して培養した群はコントロール群と比較し
て細胞増殖速度を約 90-60 %の範囲で有意に抑制することが分かった。PGN に誘導されるメデ
ィエーターの発現を調べるために定量的 RT-PCR を行ったところ、KYSE150 および KYSE-170
細胞では CXCL10 の mRNA の発現が対照と比較してわずかに増加し、KYSE-220、KYSE-270、KYSE-
410、KYSE-450 および TE-8 で有意に増加していることがわかった。さらに、ELISA により、
KYSE-150、KYSE-170 および KYSE-270 で CXCL10 タンパク質の発現も有意に増加していること
が明らかになった。また、KYSE-150、KYSE-170、KYSE-270、KYSE-410、KYSE-450、TE-8 にお
ける NF-κB2 の mRNA の発現が増加していた。Caspase 3/7 Assay を用いて細胞のアポトー
シスを評価したところ、10μg/ml の PGN を投与して培養した群はコントロール群と比較して
Caspase 3/7 活性が 20-30%の割合で増加しており、PGN は細胞のアポトーシスを誘導してい
ることが分かった。In vivo において、PGN が ESCC に及ぼす影響を評価するために、KYSE-
150 と KYSE-270 を BALB/c ヌードマウスに皮下移植した。PGN を 2 週間マウスに皮下投与した
群とコントロール群を比較したところ、有意差はなかったものの腫瘍体積を減少させる傾向
があった。in vitro 実験の結果に基づいて、ESCC 患者の癌組織における TLR6 および CXCL10 
の蛋白発現状態と予後との関係を調査した。我々は以前、術前治療なしで根治的食道切除術
を受けた ESCC 患者から採取した 177 個のサンプルを含む組織マイクロアレイで、TLR6 と 
CXCL10 の免疫染色を個別に実施した。①TLR6 高+CXCL10 高、②TLR6 高+CXCL10 低および TLR6
低+CXCL10 高、③TLR6 低+CXCL10 低の 3 グループに分けたところ、①TLR6 高+CXCL10 高が 5 年
OS、DSS いずれも予後良好で、③TLR6 低+CXCL10 低が予後不良であった。これらの結果は統計
学的に有意な差であった。（OS:p = 0.0012, DSS:p = 0.0158）単変量解析、多変量解析の結
果からは TLR6 および CXCL10 の蛋白高発現は独立した予後因子であった。 
 
 
結    論 
 
PGN は PGN-TLR6-CXCL10 カスケードを通じて ESCC 細胞増殖と腫瘍の増大を抑制し、それに
よって ESCC に対する食道切除術後の予後に良い影響を及ぼすことが示唆された。口腔内を歯
周病菌が少なく善玉菌が多い環境に改善することが食道切除術後の ESCC 患者の予後を改善
できる可能性がある。 
 
 
 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：飯島克則 
 
申請者：佐々木吉寛 
 
 
論文題名： Peptidoglycan induces CXCLIO production and inhibits esophageal squamous 
cell carcinoma proliferation 
（和訳）ペプチドグリカンは CXCLI0 の産生を誘導し、食道肩平上皮癌の増殖を阻害する 
 
 
要旨 
不良な口腔内環境は、食道肩平上皮癌（ESCC）を含む上部気道消化管癌の独立したリスク 
因子であることが知られている。申請者の研究グループでは、これまでの研究結果では、歯
周病菌のほとんどはグラム陰性菌であり、その細胞壁を構成するりポポリサッカライド（LPS）
は ESCC 細胞の増殖を促進し、LPS を認識する Toll−like receptor (TLR) 4 高発現の症例
は有意に予後不良であることが明らかにしている。一方で、口腔内の善玉菌はほぼグラム陽
性菌であり、その細胞壁を構成するプペプチドグリカン（PGN）を認識する IRG 高発現の
症例が有意に予後良好であることも明らかになっている。本研究では、口腔内の善玉菌由来
の PGN が in vitro, in vivo で ESCC 細胞の増殖にどのように影響するか、臨床検体では 
PGN を認識する TtR6 とその結果産生される CXCLIO の発現が患者の予後とどう関係し
ているかを明らかにすることを目的とされた。 
ESCC 由来の各種培養細胞を使用した in vitro での PGN 添加実験、マウス異種移植モデ
ルを用いた in vitro の実験、及び ESCC 患者からの切除検体を用いた予後調査が実施され
た。 
その結果、PGN は PGN−TLR6−CXCLIO カスケードを通じて ESCC 細胞増殖と腫傷
の増大を抑制し、それによって ESCC に対する食道切除術後の予後に良い影響を及ぼすこ
とが示唆された。これにより口腔内を歯周病菌が少なく善玉菌が多い環境に改善することが
食道切除術後の ESCC 患者の予後を改善できることが示唆された。 
 
１) 斬新さ 
口腔内細菌叢と上部消化管疾患の関連は、最新のトピックスとなっており、今回の口腔内細
菌由来の PGN が ESCC に及ぼす影響は時流に乗った斬新な内容となっている。 
 
２）重要性 
ESCC は、予後不良な疾患であり新しい治療法の開発が期待されている。今回の研究結果は、
ESCC 治療の新しいモダリティとして期待でき、臨床的な重要性がある。 
 
３）研究方法の正確性 
今回の研究では、研究結果の正確性を期すために①培養細胞を使用した実験、②マウス異種
移植モデルを用いた実験、③ESCC 患者の切除検体を用いた３つの独立した研究モデルが使
用されておる。それらの研究モデルでも一貫して同様の結果が得られており研究結果の正確
性を高めている。 
 
４）表現の明瞭さ 
上記の３つの研究モデルを用いても一貫した結果が得られており、理解しやすい内容となっ
ている。 
 
 
 以上述べたように，本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


ペプチドグリカンはCXCL10の産生を誘導し、食道扁平上皮癌の増殖を阻害する

山崎, 貞一郎

氏  名 ・（本籍）     山崎 貞一郎（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1147号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 清水 宏明 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  長谷川 仁志 教授    寺田 幸弘 教授 
Association between the number of deliveries and cognitive impairment 
considering the presence of subclinical cerebrovascular diseases:the 
Ohasama study 
（無症候性脳血管病変の存在を考慮した出産回数と認知機能障害との関連：
大迫研究） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
Association between the number of deliveries and cognitive impairment 
considering the presence of subclinical cerebrovascular diseases: 
the Ohasama study 
（無症候性脳血管病変の存在を考慮した出産回数と認知機能障害との関連：  
大迫研究） 
 
申請者氏名 山崎 貞一郎 
 
 
 
研  究  目  的 
 
 認知症の有病率には性差があることが知られているが、初潮、閉経、妊娠、出産
などの生殖関連要因は女性固有のものである。このうち出産について、先行研究か
ら、出産回数が何らかのメカニズムを通じて、認知機能障害や認知症リスクの高さ
と関連しているとする報告があるが、結果が一致していない。これまで我々の研究
グループは、出産回数が多いことと無症候性脳血管病変と有意な正の関連があるこ
とを報告した。我々は今回、女性に多く、高齢社会日本で社会の健康課題となって
いる認知症に着目し、出産回数と認知機能障害との関連について、無症候性脳血管
病変が関連を媒介しているか否か、岩手県に居住する日本人女性を対象に検討した。 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は、岩手県旧大迫町に住む 55 歳以上の女性を対象とした横断研究である。
出産回数を含む女性の生殖因子は、1998 年にアンケートで収集した。出産回数は
死産も含み、四分位に基づいて、0-1 人、2 人、3 人、4 人以上の 4 群に分類した。
認知機能および頭部 MRI・頸動脈超音波による無症候性脳血管病変の因子、および
共変量の測定は毎年同時期に行われており、1992 年から 2018 年のうち参加者毎の
最近データ使用した。認知機能は Mini-Mental State Examination (MMSE)を用い、
30-28 点を正常、27-24 点を軽度認知機能障害、23 点以下を重度認知機能障害と 3
群に分類した。無症候性脳血管病変は頭部 MRI で測定したラクナ梗塞の有無、脳白
質病変の有無、頸動脈超音波で測定した頸動脈プラークの有無、平均内膜中膜厚の
4 変数を用いた。共変量は、出生年 5 分位、認知機能測定時の年齢、body mass index、
教育歴、喫煙歴、飲酒歴、高血圧・糖尿病・高脂血症の有無、心血管疾患既往の有
無、初潮から閉経までの年数とした。 
統計解析は順序ロジスティック回帰を用い、出産回数 2 回に対する、各出産回数
カテゴリの多変量調整オッズ比（OR）と 95%信頼区間（CI）を推定した。無症候性
脳血管病変の媒介は、多変量モデルに、無症候性脳血管病変 4 変数を追加し、前後
で推定オッズ比が変化するかによって検討した。また、出生年が遅い集団は早い集
団に比べ認知機能が高いという報告があるため、出生年の中央値で対象者を 2 群
に分け、サブグループ解析を行った。 
 
研  究  成  績 
 
 解析対象者 627 人の誕生年は中央値 1932 年、MMSE 測定時の平均年齢 73 歳、出
産回数は中央値 3 回だった。また、MMSE 得点は中央値 27 点で、軽度認知機能障害
は 38%、重度認知機能障害は 15%だった。出産回数別に基本特性を比較すると、出
産回数 2 回に比べ、4 回以上の群は出生年が早く、MMSE 測定時年齢が高く、教育歴
が低く、心血管疾患の既往・白質病変・頸動脈内膜中膜肥厚・頸動脈プラークを有
する者がそれぞれ多いという特徴があった。同様に、出産回数 0-1 回の群は、教育
歴が低く、脳白質病変を有する者が多く、心血管疾患の既往と頸動脈プラークを有
する者が少ないという特徴があった。 
 多変量順序ロジスティック回帰分析の結果、出産回数 2 回に比べ、0-1 回（OR 
2.13、95%CI 1.21–3.76）、4 回以上（OR 1.45、95%CI 0.95–2.23）共に認知機能障
害の有病オッズが高かった。多変量モデルに無症候性脳血管病変の 4 変数（ラクナ
梗塞、白質病変、頸動脈プラーク、頸動脈内膜中膜厚）を追加しても追加前と推定
値に大きな違いは観察されなかった（出産回数 0-1 回：OR 2.12、95%CI 1.20–3.77; 
4 回以上：OR 1.44、95%CI 0.93–2.22）。サブグループ解析の結果、出生年が早い
（1912-1931 年）群（出産回数 0-1 回：OR 2.60、95%CI 1.10–6.15; 4 回以上：OR 
1.71、95%CI 0.93–3.14）に比べ、出生年が遅い（1932-1943 年）群（出産回数 0-
1 回：OR 1.83、95%CI 0.83–4.03; 4 回以上：OR 1.36、95%CI 0.68–2.74）では出
産回数と認知機能障害との関連が弱かった。 
 
結    論 
 
 本研究の結果、出産回数 2 回に対し、0-1 回で認知機能障害オッズが高かった。
この関連は、無症候性脳血管病変で追加調整後も変化せず、無症候性脳血管病変は
出産回数と認知機能障害との関連を媒介しないことが示唆された。無症候性脳血管
病変が出産回数と認知機能との関連を媒介しないという結果は、脳白質病変の媒介
のみを検討した先行研究と一致している。サブグループ解析の結果から、関連の一
部は出生年によるコホート効果が交絡している可能性が示唆された。その他の出産
回数と認知機能障害との関連のメカニズムについては、少産と多産で要因が異なる
ことが先行研究で示唆されているが、本研究ではその他の要因の媒介については検
討ができなかった。出産回数と認知機能との関連が観察された一方で、メカニズム
については十分なエビデンスが得られておらず、結果の解釈には注意が必要である。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：清水 宏明 
 
申請者：山崎 貞一郎 
 
 
論文題名：Association between the number of deliveries and cognitive impairment 
considering the presence of subclinical cerebrovascular diseases: 
the Ohasama study  
（無症候性脳血管病変の存在を考慮した出産回数と認知機能障害との関連：大迫研究） 
 
要旨 
 認知症有病率の性差について、出産回数が関連しているとする報告があるが、結果が一致
していない。そこで本研究では、出産回数と認知機能障害との関連について検討した。岩手
県旧大迫町に住む 55 歳以上の女性を対象とし、1998 年にアンケートで収集した出産回数等
のデータを用いた。直近の無症候性脳血管病変、頚動脈プラークなども合わせて検討した。
対象は 627 人、出産回数 2 回に対し 0-1 回および 4 回以上で MMSE の認知機能障害オッズ
が高い U 字形の関係がみられた。サブグループ解析の結果から、関連の一部は出生年による
コホート効果が交絡している可能性が示唆された。無症候性脳血管病変は出産回数と認知機
能障害との関連を媒介しないことが示唆された。出産回数と認知機能との関連が観察された
が、結果の解釈には注意が必要と考えられた。 
 
１) 斬新さ 
認知症有病率の性差について出産回数の観点から検討した報告は少なく、長年のデータが
蓄積されてきた大迫町コホートを有効に活用した斬新な研究内容と言える。出生年サブグル
ープ解析も可能であったことも、この研究の価値ある点である。 
 
 
２）重要性 
 少子・高齢化が進む日本において、安心して出産できる環境を整備する意義は大きい。本
研究では 1950-60 年代に出産したと思われる対象者において、出産回数と認知機能障害の関
連性が示唆された。一方で出産回数以外にも関連した可能性のある医学的、社会的要素につ
いては、未解明の点が多く解釈には注意が必要である。しかし、当時の妊娠出産環境とは異
なる現代においても、その評価と改善が必要であることの警鐘という意味で重要性があると
考える。 
 
３）研究方法の正確性 
 用いられたデータは大迫地域において長年集積されてきた貴重かつ信頼に足るもので、そ
の集積方法、統計学的解析方法も適切と考えられる。一方、本来、対照群となるべき出産回
数０の患者数が少ないこと、出産回数と無症候性脳血管病変以外の認知機能に関連するとさ
れる因子（生活環境、ストレス等）は未検討という限界はあり、今後の検討が期待される。 
 
４）表現の明瞭さ 
 出産回数と認知機能障害の間に U 字形の関係があること、ただし、これには出生年による
コホート効果が交絡している可能性があることが明瞭に述べられており、本研究の骨子をな
している。また認知機能障害には他の要因が関与する可能性も残されており、結果の解釈に
注意が必要なことも明記されている。 
 
 以上述べたように，本論文は学術的に一定の正確さ、明瞭さ、重要性を有しており、学位
を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


無症候性脳血管病変の存在を考慮した出産回数と認知機能障害との関連：大迫研究

宮本, 大道

― 9 ―
宮
みや
　本
もと
　大
だい
　道
どう
（青森県）
博士（保健学）
医博甲第48号
平成９年11月２日
学位規則第４条第１項該当
医学系研究科（保健学専攻）
Relationship between the muscle activity of the gluteus 
medius and knee abduction angle during single-leg 
landing:Focus on the time parameter of the muscle activity
（片脚着地時における中殿筋の筋活動と膝関節外反角度の関係：
筋活動の時間的要素に注目して）
（主査）　准教授　齊　藤　　　明
（副査）　助　教　木　元　　　稔　　助　教　照　井　佳　乃
論 文 内 容 の 要 旨
研　　究　　目　　的
前十字靭帯（Anterior Cruciate Ligament; ACL）損傷は代表的なスポーツ外傷の１つであり，男性
に比べ女性の受傷率が高いことが知られている。また，両脚に比べ片脚での着地時に受傷することが
多く，バレーボールやバスケットボール，サッカーにおける着地動作や方向転換時が主な受傷機転と
されている。ACL損傷の危険因子として不良な動的マルアライメントが挙げられ，中でも膝関節外
反角度の増大が深く関与していることが多くの研究で証明されている。片脚着地動作における膝関節
外反角度増大の制御には股関節外転筋力が重要とされているが，ACL損傷は着地後100ms以内に発生
することが報告されているため，筋力だけでなく，筋力を発揮するまでの時間にも注目する必要があ
る。過去の研究では，女性バスケットボール選手の股関節外転筋の最大トルク発揮に要する時間が約
210msであることが報告されており，ACL損傷が発生するとされる100ms以内では十分な筋力が発揮
されないことが懸念される。また，筋力は筋活動が生じる結果発揮されるものであり，動的な課題中
の膝関節制御には筋力よりも神経筋制御が重要であることが示唆されている。したがって本研究では，
片脚着地中の膝関節外反角度と中殿筋の筋力，筋活動の時間的要素との関係を明らかにすることを目
的とした。
氏　名・（本籍）
専攻分野の名称
学 位 記 番 号
学位授与の日付
学位授与の要件
研 究 科 専 攻
学位論文題名
論文審査委員
― 10 ―
対　象　・　方　法
本研究における測定は，2022年10月から2023年2月に実施した。対象者は，大学女子アスリート49
名（平均年齢20.7 ± 1.7歳，平均身長158.4 ± 5.8 cm，平均体重51.7 ± 5.7 kg，平均BMI 20.59 ± 1.8 
kg/m²）とした。競技種目別では，バスケットボール選手13名，バレーボール選手13名，サッカー選
手23名であった。また，以下の条件を満たす者を除外した：(1) 膝靭帯または半月板の損傷歴がある者，
(2) 過去3か月以内に下肢の痛みを経験した者，(3) 競技歴が3年未満の者。本研究はヘルシンキ宣言
に従い，本学倫理委員会（承認番号2893）の承認を得て実施した。参加者全員に研究内容を十分に
説明し，書面での同意を得た。
片脚着地課題は3次元動作解析システム（Vicon Motion Systems, UK）を使用して測定した。Vicon
カメラ4台（Veroモデル）を部屋の四隅に設置し，前方カメラ2台の中間点に1台設置した（計5台）。
モデルはHelen Hayesモデルを使用，着地のタイミングを測定するために床反力計（BP400600, 
AMTI, USA）使用し，同時に表面筋電図を用いて中殿筋の活動を記録した。参加者は30 cmのプラッ
トフォームから非利き脚（全員左脚であった）を用いて片脚で着地した。着地点はプラットフォーム
の前縁から20 cm前方，左縁から5 cm外側に設定し，マーカーが動作中にカメラから視認可能となる
よう工夫した。参加者はバランスを失わないよう練習をした後，5回の試行を行った。静止立位での
データを基に，骨盤，大腿部，下腿部，および足部の局所座標系を計算し，股関節，膝関節，足関節
の角度を算出した。各角度データは着地後100ms以内の最大値を記録した。
股関節外転筋力は等速性ダイナモメーター（Biodex Medical Systems, USA）を使用し，測定肢位
は側臥位とした。測定開始（股関節外転運動開始）から100ms間における最大トルクを測定した。角
速度は300°/秒に設定し，各試行の最大値を分析に用いた。同時に筋電図を用いて筋活動を記録し，
筋電図上昇率（Rate of electromyography rise; RER）を算出した。RERは神経筋応答の速度を示す指
標として用いられており，筋活動開始時から30ms（RER30），50ms（RER50），75ms（RER75）の
時間間隔における筋電図波形の傾きを算出したものである。
膝関節外反角度と他の指標（股関節，膝関節，足関節角度，股関節外転トルク，RER）の相関を調
べるため，ピアソンの相関係数を用いた。また，膝関節外反角度の増加に関連する因子を明らかにす
るため，重回帰分析を実施した。統計解析にはSPSS ver.26（IBM Corp., USA）を使用し，有意水準
は5%とした。
結　　　　　　　　果
RER30（r = 0.39, P < 0.01），RER50（r = 0.40, P < 0.01），RER75（r = 0.36, P = 0.01）が膝関節
外反角度と有意な正の相関を示した。また，股関節内旋角度も膝関節外反角度と有意に正の相関を示
した（r = 0.48, P < 0.01）。重回帰分析の結果，股関節内旋角度（β = 0.461, P < 0.01）およびRER50（β 
― 11 ―
= 0.375, P < 0.01）が膝関節外反角度と有意に関連していることが明らかになった。
考　　　　　　　　察
本研究では，膝関節外反角度とRERに有意な正の相関が認められた。RERは筋の反応時間を示し，
運動単位の動員や発火率に影響される神経筋活性化の指標とされている。したがって本研究の結果，
片脚着地中に膝関節外反角度が大きいほど中殿筋の筋反応時間が短縮していることが示された。これ
にはフィードフォワード制御が影響している可能性がある。着地動作中のフィードフォワード制御は
過去の経験から動作を計画し，着地前に筋肉を活性化して衝撃吸収のための準備をする機能とされて
いる。先行研究では，フィードフォワード制御が筋活動の開始を早めることが示されており，本研究
においてもフィードフォワード制御が中殿筋の反応速度を高め，RERに反映されたと考えられる。一
方，膝関節外反角度が大きい群において RERが低い場合，つまり迅速な中殿筋の活性化ができない
アスリートは，さらなる膝関節外反を抑制できず，ACL損傷を生じる可能性が高いと考えられる。
結　　　　　　　　諭
片脚着地時における膝関節外反角度は中殿筋のRERと有意に関連していた。膝関節外反角度が大
きく，RERが低値を示す場合，ACL損傷リスクが増大している可能性がある。
引　　用　　文　　献
(19)  Hewett TE, Myer GD, et al. Biomechanical measures of neuromuscular control and valgus loading 
of  the knee predict anterior cruciate  ligament  injury risk  in female athletes: a prospective study. 
Am J Sports Med. 33 : 492–501, 2005
(46)  Thompson BJ, Ryan ED, et al. Age-related changes in the rate of muscle activation and rapid force 
characteristics. Age. 36 : 839–849, 2014
(47)  Aagaard P, Simonsen EB, et al.  Increased rate of  force development and neural drive of human 
skeletal muscle following resistance training. J Appl Physiol. 93 : 1318–1326, 2002
(58)  Ahmadabadi S, Rjabi H, et al. Effects of a 4-week plyometric training on activity patterns during 
different phases of one-leg drop jump with focus on jump height. Sci Rep. 13 : 9192, 2023
(59)  McLean SG, Borotikar B, et al. Lower  limb muscle pre-motor  time measures during a choice 
reaction  task associate with knee abduction  loads during dynamic  single  leg  landings. Clin 
Biomech. 25 : 563–569, 2010
― 12 ―
論 文 審 査 結 果 の 要 旨
審 査結果の要旨：片脚着地動作における股関節外転筋の筋活動の時間的要素と膝関節外反角度の関係
に初めて着目した研究で，前十字靭帯損傷の危険因子の観点からこれらの関係を分析しており，臨
床に直結した論文で，学位論文に値するものと判断する。
要 旨：片脚着地動作において，膝関節外反角度の増大には股関節外転筋の筋活動の立ち上がり時間の
速さが関与していた。したがって片脚着地時における膝関節外反角度の増大に対しては，股関節外
転筋の素早い活動が必要であり，膝関節外反角度が大きい一方で外転筋の立ち上がり時間が遅い人
では，前十字靱帯損傷の発症リスクが高まることが示唆された。
斬 新さ：これまで片脚着地時の股関節外転筋筋活動の時間的要素と膝関節外反角度の関係についての
報告はなく，その点を明らかにした本研究は斬新である。
重 要性：片脚着地時の膝関節外反角度増大に対し股関節外転筋の素早い筋活動が得られない人では，
前十字靭帯への負荷を高めることが示唆された。傷害予防や術後の理学療法を実施する上で，有用
な情報が得られた論文である。
研 究方法の正確性：対象の設定が吟味されており，臨床に即した選定となっている。また測定機器の
設定や測定環境も再現性が認められている。
表 現の明瞭性：問題点がしっかり提起され，目的が明確である。方法においては根拠がはっきりし，
分析も的確に行われ，検証や考察も十分に行われている。


片脚着地時における中殿筋の筋活動と膝関節外反角度の関係：筋活動の時間的要素に注目して

佐々木, 一織

 
氏名（本籍） 沼田 朋子（東京都） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号 理博甲第２７９号  
学位授与の日付 令和  ７年 ３月 ２２日 
学位授与の要件 学位規則第 4 条第 1 項該当   
研究科・専攻 理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目 
（英文）  
熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトンにおける 
局所結晶化度の評価に関する研究 
論文審査委員 
（主査）准教授 山口 誠 
（副査）教授  村岡 幹夫 
（副査）教授  奥山 栄樹 
（副査）教授  寺境 光俊 
 
論文内容の要旨 
近年，航空機，自動車の機体材料をはじめとして，様々な分野において，従来の鉄鋼材
料に代わり，鉄鋼材料と同等，それ以上の強度を有し，大幅な軽量化が可能である炭素繊
維強化高分子（Carbon Fiber Reinforced Plastic, CFRP）が注目されている。機体の軽
量化は燃費向上の寄与が大きく，持続可能な省エネルギー社会の構築に不可欠な材料とし
て，その進展が期待されている。現在は，母材に熱硬化性高分子を用いた熱硬化性CFRP
が多く用いられているが，成形時間が長く，高コストであるという課題がある。これに対
し，加熱すると軟化，溶融し，冷えると固まる熱可塑性高分子の性質より，成形時間が短
く，安価で生産性が高くなる熱可塑性CFRPが多くの分野で注目を集めている。 
熱可塑性高分子では，高分子鎖が規則正しく配列している部分と高分子が絡みあったり
している2つ部分に大別することができる。前者は結晶状態，後者は無定形または非晶状
態と呼ばれる。結晶部分と非晶部分とは混在しており，この結晶部分の割合を結晶化度と
呼ぶ。結晶化度は，加熱温度，加熱時間，冷却速度，配向応力などの成形プロセスによっ
て制御される。結晶化度が増加すると，高分子鎖がより密に詰まり単位体積当たりの結合
の数が増加して強靱さ・高耐熱性・高耐薬品性等の特徴が発揮されることから，結晶化度
は高分子の機械的特性の指標として重要である。  
熱可塑性高分子は，加熱すると軟化，溶融することから，加熱による二次成形が可能で
あり，その性質を利用した様々なレーザー加工，レーザーフォーミングなどの局所加熱に
よる二次成形法が適用できる。その一方で，加熱による軟化，溶融するという長所の裏返
しになるが，加熱過程の際に，加熱周辺部にいわゆる熱影響部（Heat Affected Zone, H
AZ）が発生することが課題となっている。このHAZの評価は，ボイド，クラックなどの
形状観察によってなされている。しかし，航空機などのより信頼性の高い使用のためには
，形状からはわからないような微視的な局所構造状態，特に機械的特性と密接に関連する
結晶化度の把握が重要な課題となっている。  
熱可塑性高分子の結晶化度評価法には，密度計測法，X線回折，示差走査熱量計測など
の手法がある。しかし，いずれもバルク材料を対象とした手法である。テラヘルツ分光法
や赤外吸収分光法の試みがされているが，その空間分解能は数10 µm程度であり，局所加
熱等によって生じる結晶化度の空間分布を評価するのには不十分である。ラマン散乱分光
法は空間分解能が1 µmミクロン程度と高い空間分解能を有する。さらに，近年，低波数領
域のピークが結晶化度と関連していることが報告されており，数µmの空間分解能での結晶
化度評価法として有力であると考えられる。  
本論文は，熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）における低波数ラマ
ン散乱分光法を用いて，振動モードの起源についての調査，および，レーザー照射等によ
る局所加熱部位の局所結晶化度の評価について取り組み，本手法の信頼性向上，および有
用性について示し，高品質な材料成型のための局所結晶化度評価についてまとめた。 
本論文は全５章から構成されており，第１章では， 背景，およびこれまでの先行研究
，目的および意義，また，振動分光法に一種であるラマン散乱分光法の原理，特に低波数
ラマン散乱分光法について述べ，熱可塑性高分子を含む高分子材料への適用，さらに，熱
可塑性高分子における結晶化度評価について述べた。 
第２章では，量子化学計算と分子動力学計算を用いた先行研究において報告されている
50 cm-1のピークを観測するため，20 cm-1付近まで測定が可能な光学フィルターを測定装
置に組み込みより低波数領域の測定を行い，理論計算によって報告されている50 cm-1の
ピークを実験的に初めて観測した。また，このピークが結晶化度と相関することを見出し
た。さらに，エーテル基の一つがケトン基に置き換わったPEKKとの比較，および，非晶
質試料において50 cm-1と140 cm-1のピークが消失することから，これらのピークが結晶
化度に相関するメカニズムは，高い極性をもつケトン基同士の相互作用によるものと考察
した。  
第３章では，非晶質フィルムにおいて，300度に保ったはんだごてによる局所加熱を行
った試料面内の結晶化度分布について評価を行った。接触半径は約100 µmであり，接触
点から離れるに従い結晶化度が減少した。約500 µmで結晶化度が急激に減少し零になっ
た。接触領域の温度を300度，結晶化度が零となる点をガラス転移温度とする境界条件に
て熱伝導方程式を解き，フィルム面内の温度分布を計算し，計算された温度と結晶化度を
求めた。その結果は，通常の熱処理によって得られる結晶化度とよく一致した。本実験よ
り，数 µmの高い空間分解能で結晶化度の空間分布を評価できることを示すことができた
。 
第４章では，次世代レーザー加工法として期待されている超短パルスレーザー照射によ
る結晶化度の変化について調べた。照射中心部は黒く変色しており熱分解したと予想され
る。黒色部から離れた領域において，ラマン測定し結晶化度分布を測定したところ，中心
に近いところでは結晶化度が零になることが観測された。これは，中心部では，レーザー
照射により加熱され，融点を超えて溶融状態になり，その後，急冷されたからであると推
察される。この結果は，結晶化度評価によってレーザー加工時の熱履歴を測定することが
できることを示唆するものであり，より高品質なレーザー加工を行う上で重要な指針にな
ると考えられる。 
第５章では，本研究で得られた結果を総括するとともに，今後の展望について述べた。 
 
論文審査結果の要旨 
１ 論文審査結果の要旨 
鉄鋼材料と同等，それ以上の強度を有し，大幅な軽量化が可能である炭素繊維強化高分
子（Carbon Fiber Reinforced Plastic, CFRP）が近年注目されている。機体の軽量化は
燃費向上の寄与が大きく，持続可能な省エネルギー社会の構築に不可欠な材料として，そ
の進展が期待されている。とくに母材として，成形時間が短く，安価で生産性が高くなる
熱可塑性高分子の進展が期待されている。 
熱可塑性高分子は，高分子鎖が規則正しく配列している結晶状態と高分子が絡みあった
非晶質状態をとり，結晶部の割合を結晶化度と呼ぶ。結晶化度が増加すると，高分子鎖が
より密に詰まり強靱さ・高耐熱性・高耐薬品性等の特徴が発揮されることから，高分子の
機械的特性の指標として重要である。 
熱可塑性高分子は，加熱による二次成形が可能である一方で，加熱過程の際に，加熱周
辺部にいわゆる熱影響部（Heat Affected Zone, HAZ）が発生し，航空機などのより信頼
性の高い使用のためには，微視的な局所構造状態，特に機械的特性と密接に関連する結晶
化度の把握が重要な課題となっている。 
結晶化度評価法には，密度計測法，X線回折，示差走査熱量計測などの手法がある。し
かし，いずれもバルク材料を対象とした手法で，テラヘルツ分光法や赤外吸収分光法の試
みがされているが，その空間分解能は数10 µm程度であり，局所加熱等によって生じる結
晶化度の空間分布を評価するのには不十分である。ラマン散乱分光法は空間分解能が1 µm
ミクロン程度と高く，数µmの空間分解能での結晶化度評価法として有力である。 
本論文は，熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）における低波数ラマ
ン散乱分光法を用いた局所結晶化度の評価について取り組み，本手法の信頼性向上，およ
び有用性について示し，高品質な材料成型のための局所結晶化度評価についてまとめたも
のである。 
本論文は全５章から構成されており，第１章では， 背景，先行研究，目的などについ
て述べた。 
第２章では，20 cm-1付近まで測定が可能な光学フィルターを測定装置に組み込みより
低波数領域の測定を行い，50 cm-1のピークを実験的に初めて観測し，結晶化度と相関す
ることを見出した。さらに，エーテル基の一つがケトン基に置き換わったPEKKとの比較
，および，非晶質状態における50 cm-1と135 cm-1のピークが消失について考察した。  
第３章では，はんだごてによる局所加熱を行った試料面内の結晶化度分布の評価を行っ
た。接触半径は約100 µmであり，接触点から離れるに従い結晶化度が減少し，約500 µm
で結晶化度が急激に減少した。熱伝導方程式から面内の温度分布を求め，従来の熱処理に
よって得られる結晶化度と一致することを示した。これより，数µmの高い空間分解能で結
晶化度の空間分布を評価できることを示した。 
第４章では，超短パルスレーザー照射による結晶化度の変化について調べた。照射中心
部は黒く変色しており熱分解したと予想される。黒色部から離れた領域において，結晶化
度分布を測定したところ，変色部周辺部で結晶化度が零になることが観測された。これは
，中心部では，レーザー照射により加熱され，融点を超えて溶融状態になり，その後，急
冷されたからであると推察される。この結果は，結晶化度評価によってレーザー加工時の
熱履歴を測定することができることを示唆するものであり，より高品質なレーザー加工を
行う上で重要な指針になると考えられる。 
第５章では，本研究で得られた結果を総括するとともに，今後の展望について述べた。 
以上のように，熱可塑性高分子 PEEK における局所結晶化度の評価に関して，スペクト
ル解析から，局所加熱における実証評価を行った。本論文の成果は，熱可塑性高分子の局所
結晶化度の評価法を確立し，これによる機械工学の発展と技術の向上に多大なる貢献が期
待できることから，本論文は博士（工学）の学位論文として十分価値のあるものと認められ
る。 
 
２ 最終試験結果の要旨 
最終試験は令和７年２月２０日，論文公聴会における本研究の発表内容をもとに，各審査
委員からの口頭による質問と試問に応答の形式で行われた．主な質疑項目と内容は以下の
とおりである。 
(1) 先行研究で報告されているカーボンファイバー周辺の結晶化度分布との比較について 
(2) レーザー加工における結晶化度解析方法について 
(3) 結晶化度算出法の妥当性について 
(4) 接触面積の算出方法の妥当性について 
(5) レーザー加工における結晶化の制御可能性について 
(6) データの再現性について 
(7)結晶化度のより低い領域における評価の可能性について 
以上の質問および試問に対して，それぞれ的確な説明や回答がなされたことから，本論文
に対する学位審査審査委員会は，沼田朋子氏が最終試験に合格し，博士（工学）として十分
な資格があるものと判定した。 


データ駆動型ジオフェンシング：位置インテリジェンスによる都市観光行動の促進

沼田, 朋子

 
氏名（本籍） 沼田 朋子（東京都） 
専攻分野の名称 博士（工学） 
学 位 記 番 号  理博甲第２７９号  
学位授与の日付 令和  ７年 ３月 ２２日 
学位授与の要件 学位規則第 4条第 1項該当   
研究科・専攻  理工学研究科 総合理工学専攻 
学位論文題目  
（英文） 
熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトンにおける 
局所結晶化度の評価に関する研究 
論文審査委員  
（主査）准教授 山口 誠 
（副査）教授  村岡 幹夫 
（副査）教授  奥山 栄樹 
（副査）教授  寺境 光俊 
 
論文内容の要旨 
近年，航空機，自動車の機体材料をはじめとして，様々な分野において，従来の鉄鋼材
料に代わり，鉄鋼材料と同等，それ以上の強度を有し，大幅な軽量化が可能である炭素繊
維強化高分子（Carbon Fiber Reinforced Plastic, CFRP）が注目されている。機体の軽
量化は燃費向上の寄与が大きく，持続可能な省エネルギー社会の構築に不可欠な材料とし
て，その進展が期待されている。現在は，母材に熱硬化性高分子を用いた熱硬化性CFRP
が多く用いられているが，成形時間が長く，高コストであるという課題がある。これに対
し，加熱すると軟化，溶融し，冷えると固まる熱可塑性高分子の性質より，成形時間が短
く，安価で生産性が高くなる熱可塑性CFRPが多くの分野で注目を集めている。 
熱可塑性高分子では，高分子鎖が規則正しく配列している部分と高分子が絡みあったり
している2つ部分に大別することができる。前者は結晶状態，後者は無定形または非晶状
態と呼ばれる。結晶部分と非晶部分とは混在しており，この結晶部分の割合を結晶化度と
呼ぶ。結晶化度は，加熱温度，加熱時間，冷却速度，配向応力などの成形プロセスによっ
て制御される。結晶化度が増加すると，高分子鎖がより密に詰まり単位体積当たりの結合
の数が増加して強靱さ・高耐熱性・高耐薬品性等の特徴が発揮されることから，結晶化度
は高分子の機械的特性の指標として重要である。  
熱可塑性高分子は，加熱すると軟化，溶融することから，加熱による二次成形が可能で
あり，その性質を利用した様々なレーザー加工，レーザーフォーミングなどの局所加熱に
よる二次成形法が適用できる。その一方で，加熱による軟化，溶融するという長所の裏返
しになるが，加熱過程の際に，加熱周辺部にいわゆる熱影響部（Heat Affected Zone, H
AZ）が発生することが課題となっている。このHAZの評価は，ボイド，クラックなどの
形状観察によってなされている。しかし，航空機などのより信頼性の高い使用のためには
，形状からはわからないような微視的な局所構造状態，特に機械的特性と密接に関連する
結晶化度の把握が重要な課題となっている。  
熱可塑性高分子の結晶化度評価法には，密度計測法，X線回折，示差走査熱量計測など
の手法がある。しかし，いずれもバルク材料を対象とした手法である。テラヘルツ分光法
や赤外吸収分光法の試みがされているが，その空間分解能は数10 µm程度であり，局所加
熱等によって生じる結晶化度の空間分布を評価するのには不十分である。ラマン散乱分光
法は空間分解能が1 µmミクロン程度と高い空間分解能を有する。さらに，近年，低波数領
域のピークが結晶化度と関連していることが報告されており，数µmの空間分解能での結晶
化度評価法として有力であると考えられる。  
本論文は，熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）における低波数ラマ
ン散乱分光法を用いて，振動モードの起源についての調査，および，レーザー照射等によ
る局所加熱部位の局所結晶化度の評価について取り組み，本手法の信頼性向上，および有
用性について示し，高品質な材料成型のための局所結晶化度評価についてまとめた。 
本論文は全５章から構成されており，第１章では， 背景，およびこれまでの先行研究
，目的および意義，また，振動分光法に一種であるラマン散乱分光法の原理，特に低波数
ラマン散乱分光法について述べ，熱可塑性高分子を含む高分子材料への適用，さらに，熱
可塑性高分子における結晶化度評価について述べた。 
第２章では，量子化学計算と分子動力学計算を用いた先行研究において報告されている
50 cm-1のピークを観測するため，20 cm-1付近まで測定が可能な光学フィルターを測定装
置に組み込みより低波数領域の測定を行い，理論計算によって報告されている50 cm-1の
ピークを実験的に初めて観測した。また，このピークが結晶化度と相関することを見出し
た。さらに，エーテル基の一つがケトン基に置き換わったPEKKとの比較，および，非晶
質試料において50 cm-1と140 cm-1のピークが消失することから，これらのピークが結晶
化度に相関するメカニズムは，高い極性をもつケトン基同士の相互作用によるものと考察
した。  
第３章では，非晶質フィルムにおいて，300度に保ったはんだごてによる局所加熱を行
った試料面内の結晶化度分布について評価を行った。接触半径は約100 µmであり，接触
点から離れるに従い結晶化度が減少した。約500 µmで結晶化度が急激に減少し零になっ
た。接触領域の温度を300度，結晶化度が零となる点をガラス転移温度とする境界条件に
て熱伝導方程式を解き，フィルム面内の温度分布を計算し，計算された温度と結晶化度を
求めた。その結果は，通常の熱処理によって得られる結晶化度とよく一致した。本実験よ
り，数 µmの高い空間分解能で結晶化度の空間分布を評価できることを示すことができた
。 
第４章では，次世代レーザー加工法として期待されている超短パルスレーザー照射によ
る結晶化度の変化について調べた。照射中心部は黒く変色しており熱分解したと予想され
る。黒色部から離れた領域において，ラマン測定し結晶化度分布を測定したところ，中心
に近いところでは結晶化度が零になることが観測された。これは，中心部では，レーザー
照射により加熱され，融点を超えて溶融状態になり，その後，急冷されたからであると推
察される。この結果は，結晶化度評価によってレーザー加工時の熱履歴を測定することが
できることを示唆するものであり，より高品質なレーザー加工を行う上で重要な指針にな
ると考えられる。 
第５章では，本研究で得られた結果を総括するとともに，今後の展望について述べた。 
 
論文審査結果の要旨 
１ 論文審査結果の要旨 
鉄鋼材料と同等，それ以上の強度を有し，大幅な軽量化が可能である炭素繊維強化高分
子（Carbon Fiber Reinforced Plastic, CFRP）が近年注目されている。機体の軽量化は
燃費向上の寄与が大きく，持続可能な省エネルギー社会の構築に不可欠な材料として，そ
の進展が期待されている。とくに母材として，成形時間が短く，安価で生産性が高くなる
熱可塑性高分子の進展が期待されている。 
熱可塑性高分子は，高分子鎖が規則正しく配列している結晶状態と高分子が絡みあった
非晶質状態をとり，結晶部の割合を結晶化度と呼ぶ。結晶化度が増加すると，高分子鎖が
より密に詰まり強靱さ・高耐熱性・高耐薬品性等の特徴が発揮されることから，高分子の
機械的特性の指標として重要である。 
熱可塑性高分子は，加熱による二次成形が可能である一方で，加熱過程の際に，加熱周
辺部にいわゆる熱影響部（Heat Affected Zone, HAZ）が発生し，航空機などのより信頼
性の高い使用のためには，微視的な局所構造状態，特に機械的特性と密接に関連する結晶
化度の把握が重要な課題となっている。 
結晶化度評価法には，密度計測法，X線回折，示差走査熱量計測などの手法がある。し
かし，いずれもバルク材料を対象とした手法で，テラヘルツ分光法や赤外吸収分光法の試
みがされているが，その空間分解能は数10 µm程度であり，局所加熱等によって生じる結
晶化度の空間分布を評価するのには不十分である。ラマン散乱分光法は空間分解能が1 µm
ミクロン程度と高く，数µmの空間分解能での結晶化度評価法として有力である。 
本論文は，熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトン（PEEK）における低波数ラマ
ン散乱分光法を用いた局所結晶化度の評価について取り組み，本手法の信頼性向上，およ
び有用性について示し，高品質な材料成型のための局所結晶化度評価についてまとめたも
のである。 
本論文は全５章から構成されており，第１章では， 背景，先行研究，目的などについ
て述べた。 
第２章では，20 cm-1付近まで測定が可能な光学フィルターを測定装置に組み込みより
低波数領域の測定を行い，50 cm-1のピークを実験的に初めて観測し，結晶化度と相関す
ることを見出した。さらに，エーテル基の一つがケトン基に置き換わったPEKKとの比較
，および，非晶質状態における50 cm-1と135 cm-1のピークが消失について考察した。  
第３章では，はんだごてによる局所加熱を行った試料面内の結晶化度分布の評価を行っ
た。接触半径は約100 µmであり，接触点から離れるに従い結晶化度が減少し，約500 µm
で結晶化度が急激に減少した。熱伝導方程式から面内の温度分布を求め，従来の熱処理に
よって得られる結晶化度と一致することを示した。これより，数µmの高い空間分解能で結
晶化度の空間分布を評価できることを示した。 
第４章では，超短パルスレーザー照射による結晶化度の変化について調べた。照射中心
部は黒く変色しており熱分解したと予想される。黒色部から離れた領域において，結晶化
度分布を測定したところ，変色部周辺部で結晶化度が零になることが観測された。これは
，中心部では，レーザー照射により加熱され，融点を超えて溶融状態になり，その後，急
冷されたからであると推察される。この結果は，結晶化度評価によってレーザー加工時の
熱履歴を測定することができることを示唆するものであり，より高品質なレーザー加工を
行う上で重要な指針になると考えられる。 
第５章では，本研究で得られた結果を総括するとともに，今後の展望について述べた。 
以上のように，熱可塑性高分子 PEEK における局所結晶化度の評価に関して，スペクト
ル解析から，局所加熱における実証評価を行った。本論文の成果は，熱可塑性高分子の局所
結晶化度の評価法を確立し，これによる機械工学の発展と技術の向上に多大なる貢献が期
待できることから，本論文は博士（工学）の学位論文として十分価値のあるものと認められ
る。 
 
２ 最終試験結果の要旨 
最終試験は令和７年２月２０日，論文公聴会における本研究の発表内容をもとに，各審査
委員からの口頭による質問と試問に応答の形式で行われた．主な質疑項目と内容は以下の
とおりである。 
(1) 先行研究で報告されているカーボンファイバー周辺の結晶化度分布との比較について 
(2) レーザー加工における結晶化度解析方法について 
(3) 結晶化度算出法の妥当性について 
(4) 接触面積の算出方法の妥当性について 
(5) レーザー加工における結晶化の制御可能性について 
(6) データの再現性について 
(7)結晶化度のより低い領域における評価の可能性について 
以上の質問および試問に対して，それぞれ的確な説明や回答がなされたことから，本論文
に対する学位審査審査委員会は，沼田朋子氏が最終試験に合格し，博士（工学）として十分
な資格があるものと判定した。 


熱可塑性高分子ポリエーテルエーテルケトンにおける局所結晶化度の評価に関する研究

鳴海, 美里

氏  名 ・（本籍）     鳴海 美里（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1128号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 髙橋 直人 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  長谷川 仁志 教授    植木 重治 教授 
Clinical significance of urinary secretory acid sphingomyelinase activity 
in pediatric patients with renal diseases. 
(小児腎疾患における尿分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の臨床的意
義) 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Clinical significance of urinary secretory acid sphingomyelinase activity 
in pediatric patients with renal diseases. 
（小児腎疾患における尿分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の臨床的意義） 
申請者氏名 鳴海 美里 
 
研  究  目  的 
 
酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）はライソゾームに存在し，スフィンゴミエ
リンをセラミドに加水分解する酵素である．セラミドは細胞内メッセンジャーと
しての機能を有することから，ASM と様々な細胞機能との関係が明らかになってお
り，特に細胞ストレス，炎症，サイトカイン反応などでも活性化され，細胞死を
はじめとする病態に関係する． ASM には細胞内に存在するライソゾーム型 ASM
（L-ASM）と細胞外に存在する分泌型 ASM（S-ASM）がある． 
心臓病，糖尿病，アルツハイマー病，アルコール依存症，敗血症，全身性炎症
性反応症候群，C 型肝炎，全身性血管炎，炎症性腎疾患，リンパ組織球症，COVID-19
など様々な疾患で血清 ASM 活性が上昇することが明らかになっている． 
腎臓はしばしば免疫疾患や感染症により治療の対象となる臓器だが，その病態
生理はまだ十分に解明されていない．本研究では，腎疾患を有する小児患者にお
いて血清及び尿中の S-ASM 活性を測定し，臨床的意義を検討することを目的とし
た． 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は秋田大学倫理委員会（No.2788）の承認を受け，ヘルシンキ宣言に基づ
き実施された．2022 年 2 月から 2023 年 6 月までに秋田大学医学部付属病院で診察
を受けた非腎疾患の小児 28 名と腎疾患の小児 12 名の計 40 名が本研究に登録され
た．対象は 6 か月から 15 歳 2 か月までの，男児 27 名，女児 13 名であった．血液
と尿を同時に採取し，それぞれの ASM 活性を Zn2+を含むアッセイバッファーを用い
て測定した． 
 また，非腎疾患患者 28 名と腎疾患患者 12 名を対象に，クレアチニンクリアラ
ンスと S-ASM クリアランスの比として尿 S-ASM 排泄率 (FE S-ASM)を算出した． 
腎疾患（IgA 腎症１名，特発性ネフローゼ症候群 2 名）患者について，臨床上必
要であった腎生検の余剰検体を抗 ASM 抗体によって免疫染色した． 
 
研  究  成  績 
 
非腎疾患患者では eGFR 128.5±25.7 ml/min/1.73m 2(84.6-180.3 ml/min/1.73m2)
で あ っ た ． 腎 疾 患 患 者 で は eGFR 107.5±19.3 ml/min/1.73m2(75.7-154.9 
ml/min/1.73m2)であった． 
非腎疾患患者における血清 S-ASM 活性は 7.40±0.28 (2.95-23.3) nmol/ml/h，
尿中 S-ASM 活性は 0.28±0.35(0.03-1.46) nmol/mgCr/h であった．非腎疾患患者
における血清 S-ASM 活性と尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性には，Pearson の相関
係数 r=0.539 で有意な正の相関を認めた(p<0.05)．血清 S-ASM 活性と尿中クレア
チニン補正 S-ASM 活性の関係を単回帰分析で評価したところ，有意な相関があっ
た(推定回帰係数 0.745, 標準誤差 0.012, t 値 5.689, p<0.01)． 
 上記の結果を踏まえた検討では，腎疾患患者のうち 1 名の IgA 腎症患者で，血
清 S-ASM 活性に対し尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性の高値が示唆された．同患
者から病勢の強い異なる時期に採取した検体において，尿中クレアチニン補正
S-ASM 活性はそれぞれ 0.93, 1.27, 1.68 nmol/mgCr/h であり，単回帰式から得ら
れる推定値はそれぞれ 0.06, 0.09, 0.09 nmol/mgCr/h であった． 
非腎疾患患者の FE S-ASM は 0.011±0.01％(0.0013-0.043)，腎疾患患者の FE 
S-ASM は 0.030±0.045％(0.0038-0.148)であり，前述の IgA 腎症患者では病勢の
強い時期に 0.083-0.149％と特異的に上昇していた． 
 尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性が高値であった IgA 腎症患者と特発性ネフロ
ーゼ症候群患者の腎組織を抗 ASM 抗体で免疫染色したところ，いずれも糸球体，
近位・遠位尿細管，間質で陽性であった．特に IgA 腎症患者では尿細管と間質で
強陽性となり，同部位からの S-ASM 排泄の増加が示唆された． 
 
 
結    論 
 
当院で診察を受けた非腎疾患および腎疾患の小児を対象に，血清 S-ASM 活性と
尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性の測定を行った．非腎疾患患者において血清と
尿中 S-ASM 活性が一定の関係にあった．IgA 腎症患者において，血清 S-ASM 活性が
正常範囲であるにもかかわらず尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性が上昇していた．    
以上の結果から，IgA 腎症患者では腎臓の障害部位から S-ASM が排泄されるのに
伴い，尿中クレアチニン補正 S-ASM 活性が上昇する可能性が示唆された．尿中ク
レアチニン補正 S-ASM 活性は小児における腎疾患のバイオマーカーとなりうる． 
 
 
 
 
 
 
 
 
学位（博士ー甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：髙橋 直人 
申請者：鳴海 美里 
 
論文題名：Clinical significance of urinary secretory acid sphingomyelinase activity 
in pediatric patients with renal diseases. 
（小児腎疾患における尿分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の臨床的意義） 
 
要旨 
著者は酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の小児腎疾患における臨床的意義を明らかに
するため、非腎疾患患者と腎疾患患者において血清及び尿中の分泌型 ASM（S-ASM）の活
性を測定した．非腎疾患群の血清 ASM 活性は幅広い分布を示したが，腎疾患群より有意に
高値であることを明らかとした．さらに非腎疾患群の血清 S-ASM 活性は尿中 S-ASM 活性
と正の相関を示し，単回帰式 y=0.067x-0.219 で表すことができた．一方、同式を腎疾患群
に適用すると，IgA 腎症重症と診断された症例においては、尿中 S-ASM 活性の推定値より
実測値が高値を示し，尿 S-ASM 排泄率も高値だった．抗 ASM 抗体を用いた免疫染色では
IgA 腎症重症例とネフローゼ症候群で ASM の局在性に違いはなかった．以上のことから，
腎疾患では ASM が腎疾患における病態に重要な役割を果たしていると推察され，腎疾患に
特異的に尿中 S-ASM 活性の増加が起きている可能性があると報告した．尿中 S-ASM 活性
が上昇している原因として尿細管からの ASM の分泌または逸脱があると考えられ，尿中
S-ASM 活性が尿細管の病態を反映するマーカーとなる可能性があると結論付けている． 
 
１）斬新さ 
現在まで尿中 S-ASM 活性を測定し血清 S-ASM 活性との関係を検討した報告はない. また
腎疾患における尿中 S-ASM 活性の臨床的意義の可能性を初めて見出した. これらが本研究
の斬新さである． 
 
２）重要性 
小児腎疾患において尿中 S-ASM 活性と尿 S-ASM 排泄率が上昇する病態が存在することを
明らかにした. 尿中 ASM 活性の測定に臨床的意義の可能性を見出したことは，今後の腎疾
患の診断や病態評価に着目すべき新たなマーカーとして重要であると考えられる． 
 
３）研究方法の正確性  
患者からの血液・尿の採取，腎生検の検体使用に関しては倫理委員会の承認を得たのち、
保護者の同意を得て実施されている。血清及び尿中 S-ASM 活性は従来から行われている放
射性同位元素を用い，シンチレーションカウンターで測定する方法をとっており，客観的
な評価方法で正確性があると考えられる．腎組織の免疫染色については，同一条件下での
染色を行い正確性の保持に努めている． 
 
４）表現の明瞭さ 
小児腎疾患における尿中 S-ASM 活性の臨床的意義を明らかにした本研究では、その目的、
方法、実験結果、考察を簡潔、明瞭に記載していると考える。 
 
 
 以上のように、本研究は学位（秋田大学博士課程甲）を授与するに十分値する研究と判
定された。 


小児腎疾患における尿分泌型酸性スフィンゴミエリナーゼ活性の臨床的意義

小松, 宗央

氏  名 ・（本籍）     小松 宗央（秋田県） 
専攻分野の名称    博士(医学) 
学 位 記 番 号    医博甲第 1133号 
学位授与の日付    令和 7年 3月 22日 
学位授与の要件    学位規則第 4条第 1項該当 
研 究 科 ・ 専 攻    医学系研究科医学専攻 
学 位 論 文 題 名     
 
 
 
 
論 文 審 査 委 員     （主査） 菊地 正史 教授 
論 文 審 査 委 員     （副査）  長谷川 仁志 教授    新山 幸俊 教授 
Association between polypharmacy and the long-term prescription of 
hypnotics in Japan: a retrospective cross-sectional study 
（日本における睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連：日本の大規模データベ
ースを用いた後方視的横断研究） 
学 位 論 文 内 容 要 旨 
 
 
Association between polypharmacy and the long-term prescription of 
hypnotics in Japan: a retrospective cross-sectional study 
(日本における睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連：日本の大規模データベースを
用いた後方視的横断研究) 
 
申請者氏名 小松 宗央 
 
 
研  究  目  的 
 
睡眠薬の多剤併用は睡眠薬の不適切使用である。睡眠薬の多剤併用療法は単剤療法と比べ
て有効性が高いというエビデンスはなく、副作用リスクが増大するため、不眠症に関するガ
イドラインでは推奨されていない。しかしながら、睡眠薬の多剤併用療法は本邦において稀
ならず行われている。睡眠薬の多剤併用を減少させるには、関連する因子を同定し、適切な
介入を行う必要がある。しかし、睡眠薬の多剤併用療法に関連する因子を調べた研究はこれ
までにほとんどなかった。睡眠薬の長期処方は睡眠薬の多剤併用療法と関連する可能性のあ
る因子の候補である。睡眠薬の多くはベンゾジアゼピン受容体作動薬に分類され、ベンゾジ
アゼピン受容体作動薬は長期使用により依存や耐性を形成しうる。そのため、睡眠薬の長期
処方は睡眠薬の多剤併用を、睡眠薬の多剤併用療法は長期処方を引き起こすかもしれない。
そこで我々は日本の大規模データベースを用い、睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連を調査
するため、研究を行った。 
 
 
研  究  方  法 
 
 本研究は、日本医療情報データセンターの大規模データを用いた後方視的横断研究である。
健康保険組合の加入者の年齢、性別、加入者情報（本人、家族）、加入年月、脱退年月、各月
に処方された向精神薬、各月の国際疾病分類第 10 版に基づく診断を抽出した。本研究では
2021 年 3 月に睡眠薬を処方された者を対象とし、2021 年 6 月に抽出している患者を対象とし
た。睡眠薬の単剤療法は 2021 年 3 月に 1 種類の睡眠薬のみを処方された場合、多剤併用療法
は 2 種類以上の睡眠薬を処方された場合と定義した。睡眠薬の処方期間は 2019 年 4 月～2021
年 3 月の処方データを用い、2019 年 4 月～2021 年 3 月の間に睡眠薬が処方された月数を合算
することで算出した。睡眠薬の多剤併用療法と関連する因子を調査するため、二項ロジステ
ィック回帰分析を行い、共変量として年齢、性別、加入者情報、睡眠薬の処方期間（1 ヶ月、
2～3 ヵ月、4～6 ヵ月、7～9 ヵ月、10～12 ヵ月、13～24 ヵ月）、併用向精神薬、併存精神疾
患、併存身体疾患を投入した。統計解析は SPSS version 28.0 を用いた。 
 
 
研  究  成  績 
 
対象者は 112,256 名であり、そのうち 32.1％が多剤併用であった。平均年齢は 49.5 歳で、
女性が 47.1%であった。ロジスティック回帰分析では、睡眠薬の処方期間が 1 ヶ月であった
患者と比べ、4 か月以上の処方期間は有意に多剤併用と関連し、処方期間が長くなればなるほ
ど多剤併用との関連が強くなった（4–6 ヶ月：調整オッズ比 1.15，95%信頼区間 1.04–1.27，
7–9 ヶ月：調整オッズ比 1.35，95%信頼区間 1.23–1.49，p<0.001，10–12 ヶ月：調整オッズ比
1.58, 95%信頼区間 1.43–1.73，p<0.001，13–24 ヶ月：調整オッズ比 3.24，95%信頼区間 2.99–
3.52，p<0.001）。 
 
 
結    論 
 
本研究は睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連を明らかにした。不眠症に対して睡眠薬の単
剤療法で治療を開始することで睡眠薬の長期処方を減らすことができ、また睡眠薬の処方期
間を最小限にすることで睡眠薬の多剤併用を予防できる可能性がある。しかし、本研究は横
断研究であるため、両者の因果関係までは明らかにできなかった。そのため、更なる前向き
コホート研究が必要である。 
 
学位（博士－甲）論文審査結果の要旨 
 
主 査：菊地 正史 
 
申請者：小松 宗央 
 
 
論文題名：Association between polypharmacy and the long-term prescription of hypnotics 
in Japan: a retrospective cross-sectional study 
（日本における睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連：日本の大規模データベース 
を用いた後方視的横断研究） 
 
要旨 
 著者の研究は、論文内容要旨に示すように、睡眠薬の適正使用を指向し、睡眠薬の多剤併
用と長期処方との関連を明らかにすることを目的としている。日本医療情報データセンター
の大規模データを用いて、2021 年 3 月に睡眠薬を処方された患者を対象とし、1 種類の睡眠
薬のみが処方された場合は単剤療法、2 種類以上の睡眠薬が処方された場合は多剤併用療法
と定義した。2019 年 4 月から 2021 年 3 月の睡眠薬の処方データを用いて解析した結果、対
象者は 112,256 名であり、そのうち 32.1%が睡眠薬の多剤併用であった。また、睡眠薬の多
剤併用は、4 か月以上の処方期間と有意に関連し、処方期間が長くなるにつれて、多剤併用
のリスクが高まることが明らかとなった。結論として、睡眠薬の多剤併用と長期処方との間
に有意な関連があり、睡眠薬の単剤療法で治療を開始することで睡眠薬の長期処方を減らす
ことができ、また睡眠薬の処方期間を最小限にすることで睡眠薬の多剤併用を予防できる可
能性が示された。 
本論文の斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明瞭さは以下の通りである。 
 
１) 斬新さ 
睡眠薬の多剤併用は不適切使用として知られており、副作用リスクが増大するため、関連
因子の特定は極めて重要である。これまでに睡眠薬の多剤併用に関する研究は少なく、本研
究の斬新性は、日本における大規模データを用いて、睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連を
初めて見いだしたことにある。 
 
２) 重要性 
睡眠薬の適正使用を指向する上で、睡眠薬の単剤療法で治療を開始すること、その処方期
間を最小限にすることが重要である可能性を示した。臨床において、睡眠薬の治療方針を考
える上でも極めて重要であると考えられる。 
 
３) 研究方法の正確性 
 大規模データベースを使用した後方視的横断研究であり、対象者数が 112,256 名と十分に
多いため、結果の信頼性は高い。また、二項ロジスティック回帰分析を用いて多剤併用との
関連を調査し、年齢、性別、加入者情報、睡眠薬の処方期間、併用向精神薬、併存疾患など
の共変量を調整している点からも、研究方法は正確で適切に設計されている。ただし、横断
研究であり、因果関係を確定することができない点は、限界として挙げられる。 
 
４) 表現の明瞭さ 
 これまでの問題点の解決、すなわち日本における睡眠薬の多剤併用と長期処方の関連を明
らかにするための研究目的、方法、結果、考察を簡潔、明瞭に記載していると考える。 
 以上述べたように、本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。 
 


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