Matsuyama University Repository / 松山大学機関リポジトリ

熊谷 太郎

クマガイ タロウ

Japanese

A Study of University Students’ Attiudes toward Sustainability（1）

松山大学博士（薬学）2024年度doctoral thesi

矢野, 賢明

ヤノ, タカアキ

Yano, Takaaki

 
学位（博士）論文の要旨及び審査結果の要旨 
学 位 記 番 号 甲第七号 学位授与年月日 令和 7 年３月１９日 
氏  名 （カナ） 矢野 賢明 （ヤノ タカアキ） 
論 文 題 目 (和) 
低アルブミン状態におけるミダゾラムの作用遷延および増強に関する
検討 
論 文 題 目 (洋) 
Investigation of prolongation and enhancement of effects of 
midazolam in low albumin 
審 査 委 員 
主査： 松山大学 教授  鍋加 浩明 
副査： 松山大学 准教授 武智 研志 
副査： 松山大学 准教授 渡邉 真一 
受 理 日 令和６年１１月２９日 
公 開 発 表 日 令和６年１２月１２日     
審 査 終 了 令和７年２月１０日     
 
 
  
博士論文審査結果（要旨） 
 
博士（薬学） 矢野 賢明 
 
論文題名 低アルブミン状態におけるミダゾラムの作用遷延および増強に関する検討 
 
1. 内容の要旨 
鎮静薬の一つであるミダゾラムは、作用発現が早く、持続時間が短いベンゾジアゼピン系
薬剤であり、徐脈や血圧低下といった循現動態に影響を及ぼしにくいことを特徴とする薬
剤であり、麻酔・集中治療・救急領域等で使用されている。一方で、ミダゾラムは鎮静作用
の遷延が問題となる場面が多く、肝機能および腎機能障害、肥満、長期継続使用によるもの
が主な原因とされている。本研究は、ミダゾラムの高い蛋白結合率に着目し、ミダゾラムの
鎮静作用がアルブミンとどのような関連があるか明らかにすることを目的に実施した。 
第 1章では、低アルブミン状態下でミダゾラムを投与することが、身体的にどのような影
響を及ぼすか確認するため、まずラットに蛋白含有量を調整した特殊な飼料を摂餌させる
ことで低アルブミンラットを作製した。そして作製した低アルブミンラットにミダゾラム
を投与し 10分後、60 分後および 120分後に行動薬理学的試験を実施した。ロータロッド試
験（運動量）、握力測定試験（筋力）、オープンフィールド試験（自発運動量）を行った結果、
コントロールラットと比較して低アルブミンラットでミダゾラム投与 10 分後および 60 分
後に運動量および自発運動量の低下がみられ、ミダゾラム投与 120分後では、ほとんどの低
アルブミンラットでその障害は改善されていた。一方で、筋力はミダゾラム投与 10 分後、
60 分後および 120 分後のすべてで低下がみられた。以上の結果より、ミダゾラムによる運
動機能の低下および筋弛緩作用は、血中アルブミンの低下によって増強かつ遷延すること
が示唆された。 
第 2章では、第 1章で確認された低アルブミンラットの運動量、自発運動量、筋力の低下
が血中濃度または脳内濃度によるものかを確認するため、ミダゾラム投与 10分後および 60
分後の血中ミダゾラム総濃度、遊離型濃度、脳内濃度を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
を用いて測定し評価した。結果、遊離型血中濃度は測定できなかったものの、ミダゾラム投
与 60分後において、低アルブミンラットではコントロールラットと比較してミダゾラム総
血中濃度および脳内濃度が高値であった。低アルブミン状態がミダゾラム作用遷延の一因
であることが示唆された。 
第 3 章では、第 1 章および第 2 章で確認できた低アルブミン状態でのミダゾラム作用遷
延が、実際の患者ではどのような影響を受けるのかを、愛媛大学医学部附属病院および松山
市民病院の ICUに入室した患者で調査した。ミダゾラムの作用遷延は 68 例中 16例（23.5%) 
で確認され、ロジスティック回帰分析および傾向スコアマッチングを行った結果、アルブミ
ンの低下がミダゾラム作用遷延と関連のある因子であった。 
 以上の結果により、低アルブミンラットだけでなく人においても低アルブミン状態でミ
ダゾラム作用遷延と増強が起きることが示唆された。本研究は、臨床現場でミダゾラムを使
用する患者の副作用回避および ICU入室期間短縮につながり、有用性が高い。 
 
2. 審査結果の要旨 
ミダゾラムの作用遷延および増強の要因として、肝・腎機能障害、長期使用および肥満が
報告されている。本研究は、ミダゾラムの高い蛋白結合率に着目し、ミダゾラム作用とアル
ブミンとの関連性を確認することを目的としている。 
第 1章では、低アルブミン状態のラットにミダゾラムを投与することで、身体的にどのよ
うな影響を及ぼすか確認した。ミダゾラム投与による運動機能の低下および筋弛緩作用は、
血中アルブミンの低下によって増強かつ延長し、特に筋弛緩作用についてはさらなる作用
時間の延長、すなわち筋弛緩作用の回復までに時間がかかる可能性が示唆された。 
第 2章では、低アルブミンラットの運動量、自発運動量および筋力の低下が血中濃度また
は脳内濃度に因るものか確認するため、ミダゾラム投与ミダゾラム総濃度、遊離型濃度およ
び脳内濃度を HPLC を用いて測定し評価した。結果、低アルブミンラットにおいて血中ミ
ダゾラム総濃度および脳内濃度が高値であった。一方、ミダゾラム脳内濃度が増加していた
にもかかわらず遊離型濃度は定量限界以下であった。先行研究では、ミダゾラムが脳内へ移
行した後は緩やかに末梢組織へ蓄積し、血中濃度が低下した際に末梢組織から血中へ再分
配していることが報告されている。本研究においても同様の結果が得られ、ミダゾラム作用
遷延の一因であることが示唆された。 
第 3 章では、愛媛大学医学部附属病院および松山市民病院の ICU に入室した患者で、ミ
ダゾラムを持続投与された 18歳以上の患者を対象に、ミダゾラムの作用遷延状況を確認し、
ミダゾラム作用遷延にどのような因子が関連しているかを確認した。結果、アルブミンの低
下がミダゾラム作用遷延と関連のある因子であった。 
以上の結果より、低アルブミンラットではミダゾラム投与後に運動量、自発運動量、筋力
が低下すること、それらの低下はミダゾラム脳内濃度の増加と血中ミダゾラム濃度による
こと、人においても低アルブミン状態ではミダゾラム作用の遷延および増強が起きること
が確認でき、ミダゾラム作用の遷延には低アルブミン状態が関連していることが明らかと
なった。 
本学位論文の公開発表会は、令和 6 年 12 月 12 日に松山大学で実施され、口頭発表と質
疑応答が行われた。その後、学位論文審査委員により本学位論文の内容とそれに関連した事
項について口頭試問と審査が行われた。その結果、本学位論文に記載された研究成果は、新
規性と学術性が高く、その内容は薬学に関連する学問領域において高く評価されることか
ら、審査委員全員一致して、博士（薬学）の学位を授与するに値するものと判定した。 
 


Investigation of prolongation and enhancement of effects of midazolam in low albumin

大政, 俊樹

オオマサ, トシキ

Omasa, Toshiki

 
学位（博士）論文の要旨及び審査結果の要旨 
学 位 記 番 号 甲第六号 学位授与年月日 令和 7 年 3 月１９日 
氏  名 （カナ） 大政 俊樹 （オオマサ トシキ） 
論 文 題 目 (和) 
3,5,6,7,8,3',4'-Heptamethoxyflavone の中枢神経系における抗炎症
作用および脳由来神経栄養因子産生作用に関する研究 
論 文 題 目 (洋) 
Anti-inflammatory and neurotrophic factor production effects of 
3,5,6,7,8,3',4'-heptamethoxyflavone in the hippocampus of 
lipopolysaccharide-induced inflammation model mice 
審 査 委 員 
主査： 松山大学 教授   中西 雅之 
副査： 松山大学 准教授  小林 三和子 
副査： 松山大学 教授   奥山 聡 
受 理 日 令和 6 年 11 月 26 日 
公 開 発 表 日 令和 6 年 12 月 12 日     
審 査 終 了 令和 7 年１月３０日     
 
  
博士論文審査結果（要旨） 
 
博士（薬学） 大政 俊樹 
 
論文題名 3,5,6,7,8,3',4'-Heptamethoxyflavone の中枢神経系における抗炎症作用および
脳由来神経栄養因子産生作用に関する研究 
 
1. 内容の要旨 
【背景】これまでに in vitro実験において、3,5,6,7,8,3',4'-heptamethoxyflavone（HMF）のホス
ホジエステラーゼ阻害作用、およびラットグリア腫細胞である C6細胞における脳由来神経
栄養因子（BDNF）産生促進作用が報告されている。さらに in vivo実験では、一過性全脳虚
血モデルマウスおよびリポ多糖（lipopolysaccharide: LPS）を海馬へ直接投与する炎症モデル
マウスに対して、HMF を皮下投与することにより、HMF が海馬で BDNF 産生と神経新生
を促進させることや、ミクログリアの活性化を抑制することが明らかにされている。しかし
末梢組織で炎症を惹起し、それに誘発される脳内炎症に対して HMFの経口投与がどの様に
作用するかは、まだ明らかでない。体内で起こる炎症反応が持続し慢性化してしまうと、脳
の機能低下を引き起こすことが報告されていることから、本研究では、LPS誘発全身性炎症
モデルマウスを用い、1）炎症急性期と 2）炎症慢性期における HMFの作用を解析した。 
【方法】1-1）LPS 誘発急性炎症モデルマウスに対する HMF の脳における作用解析: HMF
を Day 1 から Day 6 まで経口投与し、Day 5 において LPS（2 mg / kg）を単回腹腔内投与し
た。Day 7にオープンフィールドテストを用いて炎症による行動変化に対する作用を解析し、
その後解剖を行った。脳は免疫組織化学染色法とウエスタンブロット法により海馬におけ
る HMF の作用を解析した。1-2）LPS 誘発炎症超急性期モデルマウスに対する HMF の末
梢組織と中枢組織における炎症性サイトカイン産生に及ぼす作用の検討: 1-1と同様にHMF
と LPS を投与し、LPS 投与 3時間後と 6時間後の血清と脳を採取し、IL-6、TNF-、IFN-、
MCP-1を Flowcytometry 法と ELISA 法により解析した。2）LPS誘発慢性炎症モデルマウス
に対する HMFの脳保護作用の検討: Day 1 において LPS（5 mg / kg）を単回腹腔内投与し、
Day 7 から Day 22 にかけて HMFを経口投与した。Day 22 および Day 23 に受動回避試験に
より記憶・学習に対する作用を解析した後解剖を行い、脳は免疫蛍光染色法により海馬にお
ける HMFの作用を解析した。 
【結果】1-1）オープンフィールドテストにおいて、LPS の腹腔内投与は不動時間を増加さ
せ自発的行動量を低下させるが、予防的な HMFの経口投与により不動時間を短縮する傾向
を示した。さらに脳内炎症の指標の 1 つであるミクログリアの活性化を抑制することが示
された。1-2）予防的な HMFの経口投与は LPS投与 6時間後の血清中 IFN-濃度の増加とミ
クログリアの活性化を抑制していた。2）慢性炎症誘発後の HMF の経口投与は、受動回避
試験による獲得記憶および保持記憶の測定においてどの群にも有意な差を見出すことはで
きなかった。一方、HMFはアストロサイトの活性化とともに BDNF産生を増加させる傾向
を示し、神経新生能を改善することやタウタンパク質のリン酸化を抑制する傾向を示した。 
【考察】本研究の結果より、HMF は急性炎症モデルにおいては脳内ミクログリアの活性化
を抑制し、慢性炎症モデルにおいては BDNF 産生促進作用や神経新生能改善作用などの脳
保護的な作用をもたらすことを明らかにした。体内で起こる炎症が脳内において神経機能
の低下や様々な病気の発症に関与していることから、これらの知見は炎症抑制に対する予
防的なアプローチの面からも、健康維持を支える戦略として有効なものであると考えられ
る。 
 
 
2. 審査結果の要旨 
神経変性疾患はその多くが高齢者に発症するため、超高齢社会では患者数が増し、その増
加は個人のみならず社会全体に対して大きな負担となる。神経変性疾患の発症及び重篤化
には脳内で生じる炎症が関与することが明らかになりつつあるが、現時点で根本的な治療
法や予防法は無く、それらの開発が喫緊の課題となっている。本学位論文は、炎症のモデル
マウスを用いて、末梢で生じさせた炎症が脳に及ぼす影響を 3,5,6,7,8,3',4'-
heptamethoxyflavone（HMF）の経口投与で抑制することを目指して研究を実施し、その結果
をまとめたものである。HMF は皮下投与でミクログリアの活性化を抑制する効果を持ち、
加えて脳由来神経栄養因子の産生亢進や神経新生促進の作用も示すポリメトキシフラボノ
イドで、天然には柑橘果皮に存在する。脳内での炎症は主に活性化したミクログリアがひき
おこすことから、その抑制は神経変性疾患の治療及び予防において重要となる。本研究は
HMF を予防的もしくは治療的にマウスへ経口投与し、動物行動学、組織化学、そして免疫
学の指標を用いてその作用を解析することで、以下の研究成果を得た。 
１）マウス腹腔内へのリポ多糖（LPS）の投与により急性炎症を生じさせる際、事前に HMF
を経口投与しておくと、炎症に起因する自発的行動量の低下は防がないものの、脳内でのミ
クログリアの活性化を軽減できることを見出した。さらに炎症を強化するサイトカイン、イ
ンターフェロンγ、の血清中濃度が炎症誘導直後に上昇するのを抑制することも示した。 
２）マウス腹腔内への LPS 投与により作製された慢性炎症のモデルにおいて、炎症成立
後の HMF 経口投与は、亢進したミクログリアの活性化を正常状態へ復帰させないものの、
脳由来神経栄養因子を産生し神経細胞の保護に働くアストロサイトを活性化すること、及
び歯状回顆粒細胞下帯において低下した神経新生能を回復させることを示した。 
以上の結果は、末梢で発生した炎症が脳に伝播して来す影響を、HMF の経口投与によっ
て軽減させられることを示唆している。本研究は、ポリメトキシフラボンの中でも入手性が
低くこれまであまり注目されてこなかった HMFを用いて、動物個体の行動から免疫学的な
指標まで幅広く解析しており、その先駆性とともに申請者の研究手法に対する知識の高さ
が示されている。倫理的にも問題が無い。HMF の経口投与が、炎症に伴う脳機能の低下を
防ぐ可能性を示したことは、特に超高齢社会を迎える現代において意義があり、今後本研究
で示された HMFの効果のヒトにおける検討が期待される。 
本学位論文に係る公開発表会は、令和 6 年 12 月 12 日に松山大学で実施され、口頭発表
と質疑応答が行われた。その後、審査委員全員によって、本学位論文の内容及びそれと関連
する知識等について口頭試問が行われた。その結果、学位論文に記載された研究成果の学術
的価値が認められ、その内容は薬学に関連する学問領域に貢献できるものと評価された。さ
らに、研究遂行能力や関連領域の知識も十分であることが確認されたことから、審査委員が
全員一致して、博士（薬学）の学位を授与するに値するものと判定した。 
 
 
 


Anti-inflammatory and neurotrophic factor production effects of 3,5,6,7,8,3',4'-heptamethoxyflavone in the hippocampus of lipopolysaccharide-induced inflammation model mice

前田 啓貴

マエダ　ヒロキ

English

A Review of a Quarter Century of Publication Trends in Language Testing and Assessment : A Topic Modeling Approach

川東 竫弘

カワヒガシ ヤスヒロ

President Hiroyuki Murakami and The University of Matsuyama

河瀬 雅美

カワセ マサミ

河瀬 絢子

カワセ アヤコ

西條 亮介

サイジョウ リョウスケ

Discussion on the origin of drug names ： How pharmacy students should face medicines

古屋 壮一

フルヤ ソウイチ

Materials of a Controversy on the Japanese Civil Code

松浦 一悦

マツウラ カズヨシ

The Future of the US dollar Standard

President Tatsuya Mizogami and History of Matsuyama University

岩田　和之

イワタ　カズユキ

Recognition and communication of inherited real estate leading to owner unknown problem

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